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泛癌种疗法：礼来 LOXO-292 上市申请获受理

2021-11-09 00:00:00本文来源: Insight数据库

11 月 9 日，CDE 官网显示，礼来的 RET 抑制剂 Selpercatinib（LOXO-292）上市申请已获受理。

此前在 9 月 3 日这款泛癌种抗癌药已经被纳入优先审评审批，针对两项适应症：（1）转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗；（2）RET 突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和 12 岁及以上儿童患者的治疗。

Selpercatinib（LOXO-292）是一款强效、口服、高度选择性转染期间重排 (Rearranged During Transfection, RET) 激酶抑制剂，同时也是全球首个靶向 RET 激酶的抑制剂，通过抑制异常 RET 激酶的活性而发挥作用。

这款新药最初由 Loxo Oncology 开发，2019 年 1 月礼来以约 80 亿美元收购该公司，囊获一系列抗癌靶向药，LOXO-292 正是其中重磅产品之一，其他资产还包括 BTK C481 抑制剂 LOXO-305，泛癌种抗癌药、NTRK 抑制剂 Vitrakvi 的 50% 权益等。Loxo Oncology 首席执行官 Jacob Van Naarden 博士现任礼来肿瘤学总裁。

Selpercatinib 先后获得美国 FDA 三项突破性疗法认证和优先审评审批资格，并于 2020 年 5 月 8 日经美国 FDA 批准上市（商品名 Retevmo），用于转移性、RET 融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）；需要系统治疗的晚期或转移性、RET 融合阳性的甲状腺癌；需要系统治疗的 RET 突变型甲状腺髓样癌 (MTC) 。

RET 是一种较为罕见的致癌基因，位于人体 10 号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。其基因突变包括融合/重排和点突变，导致 RET 信号过度活跃及细胞生长失控，是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。RET 融合存在于大约 2% 的非小细胞肺癌、10-20% 的乳头状甲状腺癌 (PTC) 和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症 (如结直肠癌) 亚组中，点突变则存在于大约 60% 的甲状腺髓样癌 (MTC) 中及 90% 的晚期 MTC 患者中。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症里，也有小概率会出现 RET 基因突变。

RET 融合/突变类癌症主要依赖于 RET 激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为「致癌基因成瘾」，使得这类肿瘤对靶向 RET 的小分子抑制剂高度敏感。然而，RET 高选择性靶向药开发难度很大，以往携带 RET 突变的患者主要使用化疗或多靶点靶向药（比如卡博替尼、凡德他尼），疗效欠佳，且副作用较大。Selpercatinib 是首款高选择性靶向 RET 突变或融合的药物，为携带此类基因突变/融合的患者带来了新的治疗希望。

该药在 FDA 的获批基于 I/II 期临床试验 LIBRETTO-001 数据。该项试验涉及三种类型肿瘤患者，评估了 Selpercatinib 在 RET 融合突变的非小细胞肺癌和甲状腺癌中的作用。

结果显示，在 105 名曾接受过铂类化疗的 RET 融合阳性非小细胞肺癌成年患者中，总缓解率 (ORR) 为 64%，81% 的缓解患者缓解时间持续至少 6 个月。在 19 例放射性碘难治性且接受过另一种全身治疗的 RET 融合阳性甲状腺癌患者中，总缓解率 (ORR) 为 79%，87% 的缓解患者缓解时间持续至少 6 个月。在 55 名先前曾接受过卡博替尼 Cabozantinib 和/或凡德他尼 Vandetanib 的晚期或转移性 RET 突变甲状腺髓样癌患者中，总缓解率 (ORR) 为 69%，76% 的缓解患者缓解时间持续至少 6 个月。8 月 27 日，礼来制药宣布该项注册临床试验的研究结果在 NEJM 发布。