乐普生物 PD-1 第 2 项适应症正式纳入优先审评，针对泛癌种适应症

2021 年 11 月 4 日，乐普生物 PD-1 单抗普特利单抗（HX008）用于治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤的上市申请结束公示期，正式被 CDE 纳入优先审评审批。这是该产品申报的第二个适应症。

普特利单抗是一款人源化抗 PD-1 单克隆抗体，其本身优势在于采用了延长半衰期的设计策略，创新性采用抗体工程技术在 IgG4 的 Fc 引入 S254T/V308P/N434A 突变，以图减少给药次数，降低治疗费用，进一步提高患者的药物依从性。I 期临床结果显示，该产品的单次给药半衰期为 17.15-23.51 天，稳定后半衰期可以达到 18.41-38.16 天。

从乐普生物本次获得 NDA 受理的 MSI-H 实体瘤适应症来看，本次递交主要依据一项在单药治疗高度微卫星不稳定型 (MSI-H) 或错配修复缺陷型 (dMMR) 晚期实体瘤中开展的关键性 II 期临床研究结果，患者每三周静脉注射一次普特利单抗 200 mg，直至疾病进展、出现不耐受的毒性或停药。该项目由中国医学科学院肿瘤医院的黄镜教授牵头，27 家参研单位，共入组 100 例受试者。

结果显示，普特利单抗在此适应症中具有良好的疗效和安全性。截止到 2021 年 6 月 3 日，该临床总响应率 ORR 为 46.0%，疾病控制率 DCR 为 70.0%，中位无进展生存期 mPFS 尚未达到，12 个月无进展生存比例为 55.1%。中位 OS 尚未达到，6 个月、9 个月、12 个月的 OS 率分别为 86.0%、79.4% 和 76.6%。虽然缺少头对头的对比，但在现有文献证据下，如下表所示，普特利单抗单药治疗 MSI-H 实体瘤疗效较为突出。

PD-1/L1 用于 MSI-H 实体瘤的临床数据对比（非头对头）

MSI-H/dMMR

目前，抗 PD-1/L1 疗法对于不区分人群的实体瘤整体疗效较低，基于肿瘤生物标志物富集有效率更高的人群是抗 PD-1/L1 疗法的一个发展方向。主要的抗 PD-1/L1 疗法肿瘤生物标志物包括 PD-L1 表达水平、MSI-H/dMMR、肿瘤突变负荷（TMB）等。

2016 年，Ronald J Haus 等人利用全基因组外显子测序方法，分析发现 MSI-H 在 18 种癌症均有出现，在所有癌种中的发生率约为 14%，其中子宫内膜癌的发生率接近 30%，结肠腺癌、胃癌的发生率均为 19% 左右。

据统计，国内一些常见癌种中每年新发 MSI-H 的实体瘤患者数量约为 31.2 万人，与每年新发乳腺癌病例数相当，以患者总数及药物治疗 MSI-H 肿瘤患者比例等计算，预计 2030 年，MSI-H/dMMR 实体瘤潜在用药人数预计可以达到 18.7 万人。目前，国内外仅获批了 3 款抗 PD-1 单抗用于治疗 MSI-H/dMMR 肿瘤，国产 PD-1/PD-L1 尚未在该适应症获批。因此，该适应症的市场开发潜力还是值得期待的。

MSI-H/dMMR在18个癌种分布比例

总结

乐普生物科技股份有限公司是一家立足中国、面向全球的聚焦于肿瘤治疗领域的创新型生物制药企业。近年来，乐普生物致力于不断通过自主创新和战略合作构建市场差异化的管线，建立并加强自主的生产能力，并通过建设专业的销售和市场队伍实现产品管线的国内商业化，通过与境外企业合作将管线推向国际市场，造福更多肿瘤患者。

面对日趋激烈的 PD-1 市场，普特利单抗不断覆盖更多适应症，尤其是胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等关键大瘤种，其中二线治疗胃癌已开展注册性 III 期临床研究。

另外，乐普生物还致力于开发具有高度差异化竞争优势的创新型 ADC 管线及溶瘤病毒产品，积极探索联合疗法，为患者提供更优的治疗方案。普特利单抗接连两个适应症的 NDA 申请获受理也为乐普生物布局的 PD-1 联合治疗奠定基础，根据 ASCO 和 CSCO 上免疫联合化疗/靶向或免疫联合 ADC 前期临床数据的公布，使得免疫联合 ADC 产品的机制逐渐被验证，乐普生物将通过普特利单抗联合 ADC 药物为肿瘤患者后续的联合治疗提供新的方向。