年度最争议新药 Aduhelm：引动阿尔茨海默病领域「蝴蝶效应」

近日，渤健公布了其本年度第三季度的财务报告，作为本年度医药届的明星企业，其总收入达到了 27.79 亿美元，但同比下降了 18%，其净利润为 3.29 亿美元，同比下降高达 53%。打开其具体的管线收入，利润的下降主要因为其多发性硬化（MS）药物 Ocrevus 以及 Tecfidera 的销售额下跌。

对 Bigpharm 而言，同赛道新药获批商业化后的冲击以及原研药专利到期仿制药进场对管线销售额的影响其实不算特别罕见。这些 Bigpharm 通常都会选择未雨绸缪，渤健当然也不例外。众所周知，渤健将宝压在了 Aduhelm 上，也就是这款经历万千争议的用于治疗阿尔茨海默病的新药。

令人大跌眼镜的是，Aduhelm 在美国第三季度的销售额仅仅为 30 万美元，再加上 6 月获批后当月获得的 160 万美元的销售额，其在获批后的销售额不足 200 万美元。

要知道，即使其饱受争议，但以 RBC 以及华尔街为代表的资本市场的分析师们还是在此前对 Aduhelm 持有比较乐观的态度，他们分别给出了 550 万以及 1600 万美元销售额的估值。所以这仅仅不到 200 万元的销售额可能也让这些专业分析显得也许滑稽。换句话说，Aduhelm 压根没有获得市场乃至医疗界的认可。

和 Aduhelm 一同与争议同行，

渤健如何冲破迷雾？

6 月 7 日是 Aduhelm 获得 FDA 批准的日子。这一天对渤健来说无疑是其近几年的高光时刻，渤健股价在复牌后直线拉升，涨幅一度高达 60%，收盘价涨幅 38%，市值达到 600 亿美元，猛涨 160 亿美元，这对于近几年市场表现不佳的渤健来说无疑是一颗定心丸。

然而这种现象性的市场表现并没有持续很长时间，在 6 月 10 日其股价达到了顶峰的 414.71 美元之后，在随后的这几个月时间里节节败退，截至上周五其股价已经跌至 266.68 美元，和 Aduhelm 获批前基本持平。回顾这几个月 Aduhelm 的尴尬境地后，渤健股价一夜回到解放前似乎不难理解。

渤健近一年股价

（截至 2021 年 10 月 29 日）

7 月 8 日，因为批准 Aduhelm 而饱受争议的 FDA 宣布将其缩小适用人群范围和使用方法，使之与临床试验中研究的疾病阶段和人群相一致，仅仅用于治疗轻度症状的 AD 患者。获批仅仅一个月后就遭缩小适用人群，引得本就饱受争议的 Aduhelm 再度被推上了风口浪尖。

更为关键的是，各大消息源指出以华盛顿特区神经学中心为代表的多个医疗机构直接拒绝 Aduhelm 进院，直接被拒之门外也让其在短时间难以内获得医生以及患者的更多信任。据统计目前在美国已经接受 Aduhelm 治疗的患者不过百名，和百万患者比起来不过是沧海一粟。

渤健公司 CEO Michel Vounatsos 在此前接受采访时也承认 Aduhelm 目前遭受了众多争议，各界对该药物目前保留质疑以及困惑的态度也是可以理解的。他也开诚布公地表示目前渤健正在遭遇短期挑战，但作为精神疾病领域的领头羊，渤健也对由 Aduhelm 引发的重重挑战给出了自己的回应。

来自：渤健投资者日

首先是 AD 治疗前端的全面布局，众所周知的是生物标志物（Biomarker）的开发可以改善患者护理并加速治疗的发现。早些时候经过严格测试的神经退行性疾病生物标志物很少，已转化为临床应用的生物标志物甚至更少。但近几年越来越多与神经退行性疾病相关特别是水溶性 Biomarker 相继出现，渤健是首个能做到通过血液中的 Biomarker 在患者发病/出现症状前就能确诊该疾病的公司，这无疑使得其掌握了最先手的诊断优势。

此外 Biogen 还在药物穿透血脑屏障（Brain-Blood-Barrier）上做到了内外深耕，不管是 Aduhelm 还是其他的 AD 治疗药物可以顺利穿过血脑屏障，而这对于药物成功靶向中枢神经系统无疑是最为重要的。渤健还宣布其采用了数据累积+AI 分析系统，通过和通讯厂商合作来进行数字化实时监控，监测 AD 患者病情从而与 Biomarker 形成互补。    

对于已经拥有了 Aduhelm 开发经验的 Biogen 来说，接下来要做的就是在九死一生的 AD 临床试验过程中尽量降低其开发风险提升成功率，避免再次出现此前 Aduhelm 在三期临床试验中的尴尬结果。因此其就需要对研发方向以及适应症做出一定取舍，从基因层面入手完成靶点验证后再进行临床推进可行性的判断。

这一点从该公司目前对于 AD 治疗的研发管线中就可以看出，除了已经获批的 Aduhelm，目前渤健在临床 1、2、3 期均有 AD 药物布局，用循序渐进的方式来做临床布局，辅以比较完善的开发体系，降低开发风险。

与此同时，上个月渤健开始通过加速批准通道向 FDA 滚动提交 Lecanemab 的生物制品许可申请（BLA），用于治疗早期 AD 患者。与 Aduhelm 一样，Lecanemab 也是一款 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 抗体。目前 Lecanemab 用于早期 AD 的 3 期临床试验正在进行中，并于 2021 年 3 月完成了 1795 例患者的入组。FDA 同意该临床试验的最终结果可以作为验证 Lecanemab 临床获益的确证性研究，以进一步支持 BLA。

与争议同行，渤健到底能不能冲破迷雾，相信这个问题在接下来的一两年内就将会得到答案。尽管目前以 Aduhelm 为代表的药物是充满争议的，但是必须要承认的是，渤健对于 AD 领域药物的探索以及开发思路都体现了其作为领头羊的能力和决心，至于结局究竟如何，就让接下来更多的 3 期临床试验结果告诉我们答案。

巨头新兵悉数进场，

AD 药物市场究竟是一片蓝海还是无底深渊？

尽管目前 Aduhelm 销售额惨淡，但还是有一众分析师认为该药明年的销售额将达到 2-10 亿美元左右，而其销售峰值预测将会达到惊人的 90 亿美元。且随着 Aduhelm 获批后推进的商业化，以及成为重磅炸弹的巨大潜力，面对尚未满足的临床需求的巨大蛋糕，不论是以礼来为代表的的 MNC 还是以 Cortexyme 为代表的生力军 Biotech，都已经摩拳擦掌跃跃欲试。

但这块蛋糕真的有那么容易吃到吗？答案当然是否定的。

礼来是目前段位最接近渤健的公司，其在研 Aβ抗体 Donanemab 在今年 6 月获得 FDA 授予的突破性疗法认定。在 7 月的阿尔茨海默病协会国际会议上，礼来披露了关于 Donanemab 临床 2 期试验两项全新的拓展性数据分析结果。数据显示接受 Donanemab 给药后淀粉样蛋白斑块出现的更大程度降低与延缓的认知衰退高度相关，且 Donanemab 治疗可使反映 AD 病理的生物标志物的含量出现快速降低。 

据报道礼来也对 Donanemab 寄予厚望，其表示将会在一项 3 期临床试验中和 Aduhelm 做头对头试验正面硬刚。但与此同时，不幸的是礼来在另一款 AD 药物上遭遇了滑铁卢，礼来旗下一款抗 tau 蛋白抗体药物 Zagotenemab 被披露显示已处于停止开发状态，原因是该候选药物在 II 期研究中错过了主要终点，这也意味着数千万美金在顷刻间打了水漂。

礼来的 CSO Dan Skovronsky 甚至悲观地表示 ：「目前，我没有看到这种抗体清晰的开发道路，考虑到礼来目前所处的状况，我们不愿意真正投资任何抗 tau 蛋白抗体药物。尽管 Tau 蛋白药物仍然是一个伟大的目标。但我认为用单抗的方式来进行结合是很极其困难的。」

除了礼来以外，上个月罗氏旗下 Genentech 宣布，FDA 授予该公司皮下注射 Aβ 抗体 Gantenerumab 突破性疗法认定。Gantenerumab 是首款也是唯一一款皮下注射用 Aβ 抗体，目前正在进行一项治疗 AD 的 III 期临床研究项目，预计将于 2022 年下半年获得完整数据。

面对着如此高的药物开发失败率以及开展大临床所需的高昂成本，布局 AD 药物的都是以财大气粗的 MNC 公司为主，所以身为 Biotech 的 Cortexyme 进场显得勇气可嘉，但令人遗憾的是，Cortexyme 开发的 Atuzaginstat 在上周滑向了失败深渊——其 2/3 期临床试验结果显示，在 643 名参与研究的轻中度 AD 患者在治疗期内未能在认知和功能上取得显著统计学意义，错过共同主要终点。

近年来，越来越多的研究发现牙周病造成的持续炎症反应会增加 AD 风险。而牙龈卟啉单胞菌作为牙周病的主要致病因素，在 AD 进程中可能发挥了重要作用。牙龈卟啉单胞菌成为解决 AD 的潜在靶点而受到关注。Atuzaginstat（COR388）是一款牙龈菌蛋白酶抑制剂，可以降低牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）毒性，降低细菌负荷，从而改善 AD 进展。

但令人遗憾的是，这一假说走向临床的结果又是以失败告终。此消息一出，Cortexyme 的股价瞬间断崖式暴跌 76%，这对 Cortexyme 来说无疑是接近毁灭性的打击，尽管 Cortexyme 在强调了要推进第二代牙龈蛋白酶抑制剂 COR588 的研发，该药物与 Atuzaginstat 的区别主要在新的化合物属性和每日一次给药，但该药目前尚处于 I 期临床阶段，道阻且长。

Cortexyme 研发管线

但有分析指出，尽管此次临床研究失败，但 Cortexyme 并不是毫无机会，以牙龈卟啉单胞菌假说为基础开发的药物甚至有可能和 Aβ 药物一样，在起起伏伏很长时间后迎来光明曙光，要知道 Aduhelm 也是在前赴后继的 Aβ 药物失败后脱颖而出的。

但 Biotech 的局限性就在于此，较低的抗风险能力与容错率使得 Cortexyme 在很长的一段时间内会承受巨大的经济压力，依靠单腿走路的 Cortexyme 能不能坚持到摘取胜利果实，在此也持谨慎态度。

无论是取得一定进展的 Aβ 药物还是仍处在 2 期临床试验生死徘徊的 Tau 蛋白和牙龈菌蛋白酶药物，其都是基于假说开发，尚未有确切的临床机制。所以在未来 AD 药物的研发之路肯定还将继续充满艰辛，历史只会记住胜利者，而我们也将一同见证胜利者的故事。

AD 新药审评获遭重塑，

对新药开发影响几何？

时间转回到 2018 年，鉴于 AD 药物开发失败率实属太高，当年 FDA 颁布了一个关于促进早期 AD 药物开发的指南（Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry），并在指南中建议将 AD 治疗药物所针对的疾病进程调整为早期阶段。FDA 支持并赞同使用基于 AD 病理生理学和疾病进展的现代理解作为诊断标准。仅以病理生理学变化为特征的最早期 AD 人群的诊断标准适用于评价延缓或防止出现更明显症状的药物。

而这一指南无疑也代表了以 FDA 为代表的监管机构对 AD 药物开发的重视以及支持，据了解该指南的颁布在一定意义之上促进了 AD 药物的涌现。

后来的故事已是众所周知，在专家委员会极力反对的情况之下，FDA 还是选择以加速批准的途径批准 Aduhelm 上市，这一变化在一定程度上代表 AD 领域药物审批思维的重大改变。今后 Donanemab 还是 Lecanemab 是否也会以此种方式获批面世？这对于 FDA 来说绝对是一个值得深思的问题。

但加速批准并不代表着 FDA 由此就对 AD 药物一路绿灯。HHS（美国健康与公共事业部）办公室在 8 月启动了对 FDA 加速批准流程的审查，预计其将于 2023 年发布正式报告。而在 7 月份的另一项研究中，研究者再次建议 FDA 应该就使用何种类型的生物标志物做为加速批准途径的依据进行进一步的讨论。最近获得广泛支持的观点指出，FDA 应该把最终确定验证性试验的方案作为加速批准的条件之一，而负面的验证性试验数据将自动触发将药物从市场上撤回的决定。

可以想象的是，一旦加速批准途径被重塑，对于类似 Aduhelm、Donanemab 以及 Lecanemab 为代表的药物来说的影响是巨大的，如果上市撤市风险增加，对于本就荆棘遍布的 AD 药物研发来说无疑又是一记重击。

解决临床未满足需求一直是 FDA 作为监管机构坚守的金牌法则，同时对于药物开发者来说也是其创造效益的最大动力。应运而生的 Aduhelm 到底能不能解决临床未满足需求还需要后期的数据来支持，但至少就现在看来其还是使得 AD 治疗在黑暗之中迎来了一丝曙光。谨慎也好，批评也罢。毋庸置疑的是，数以千万计的阿尔兹海默病患者们正在期待着阳光的到来。

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作者：pharm_rookie

编辑：加一

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