神经营养受体酪氨酸激酶(Neurotrophin receptor kinase,NTRK)是一类神经生长因子受体,与细胞增殖、分化、代谢和凋亡有密切的关系,研究表明,当染色体变异发生 NTRK 基因融合,可导致 TRK 激酶下游信号过度激活,进而可导致癌症产生。
NTRK 基因融合可见于多种实体瘤类型中,包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等,尤其在一些罕见的癌症,如婴儿纤维肉瘤、类似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中,NTRK 基因融合的发生率可达 90% 以上。因此,TRK 抑制剂具有广谱抗肿瘤活性。
目前,全球范围内已有 2 款小分子 TRK 抑制剂获批上市,分别为拜耳/Loxo 的拉罗替尼(Larotrectinib,商品名:Vitrakvi)和罗氏/Ignyta 的恩曲替尼(Entrectinib,商品名:Rozlytrek),分别于 2018 年 11 月和 2019 年 8 月获 FDA 批准上市,而在国内尚未有同靶点品种获批上市。
不过,可喜的是,今年这两款药物先后申报上市并被进入优先审评审批名单当中。拉罗替尼 的上市申请在今年 5 月提交,恩曲替尼 则在今日刚刚获得受理。
拉罗替尼和恩曲替尼均属于第一代 TRK 抑制剂,两种产品的高反应率和持久效应证明了 TRK 抑制对 TRK 融合阳性癌症的疗效。不过,目前已有 TRK 获得性耐药突变出现,因此全球药企已经开始开发第二代抑制剂,其中以拜耳/Loxo公司的 Selitrectinib(Loxo-195)和 TP Therapeutics 的 Repotrectinib(TPX-0005)为佼佼者,后者的国内权益属于再鼎。
编辑:加一
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