百济神州首个 PROTAC 在国内申报临床

10 月 26 日，CDE 官网显示，百济神州的 BTK 靶向降解剂 BGB-16673 在国内递交临床申请并获受理，这是百济神州首个进临床的 PROTAC 项目。这一项目来自于百济神州的 CDAC 平台（Chimeric Degradation Activating Compound Platform），有望克服现有 BTK 抑制剂的 C481S 耐药。

来自：CDE 官网

早在今年 8 月 16 日，百济神州已经在 ClinicalTrials.gov 登记了 BGB-16673 的临床试验，针对 B 细胞恶性肿瘤、边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症，拟入组 76 人。百济表示预计在 2021 年下半年将实现首例患者给药。

PROTAC（proteolysis-targeting chimera）即蛋白降解靶向嵌合体。该技术利用细胞内泛素-蛋白酶体系统，使得目标蛋白与 E3 连接酶结合，使目标蛋白泛素化而被蛋白组降解，从而去除特定致癌蛋白。通过诱导蛋白的泛素化降解，PROTAC 可靶向传统的不可成药靶点，并有效克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。

百济神州：差异化 CDAC 平台，不止 BTK

在 2021 研发日中，百济展示了其具有差异化优势的创新 PROTAC 平台（CDAC 平台）。

首款 BTK CDAC 产品即为 BGB-16673。

不仅 BTK 靶点，百济还针对酪氨酸激酶受体（针对肺癌）、细胞周期蛋白（针对血液瘤）、凋亡相关蛋白（血液瘤及实体瘤）、TLR 信号通路（血液瘤及肿瘤免疫疗法）、细胞因子（血液瘤及肿瘤免疫疗法）、表观遗传（血液瘤）等多种靶标进行广泛的 CDAC 早期项目布局，后续进展可期。

百济的 BTK PROTAC 专利在 2021 年 2 月 4 日公开，以下是部分关键结构和体外数据：

百济 BTK PROTAC 专利信息

ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 5, 688–689

BTK 靶向 PROTAC 国内竞争格局

国内布局 PROTAC 项目的企业目前还比较少，且大部分处于早期临床阶段。根据 Insight 数据库，今年 1 月，海思科首先在国内申报了 PROTAC 产品 HSK29116 散，与百济的 BGB-16673 同样靶向 BTK 靶点。这项临床申请在 4 月份获批，同月海思科即启动了国际多中心临床试验，针对复发或难治性（R/R）B 细胞恶性肿瘤，国内计划入组 86 人，国际计划入组 126 人。

海思科 HSK29116 开发时光轴（Insight）

开拓药业也在今年 1 月申报了 PROTAC 项目，仅比海思科晚几天。开拓药业的 PROTAC 项目 GT20029 凝胶靶向雄激素受体（AR），已经在今年 6 月启动临床，针对痤疮和雄激素性秃发。

此外，恒瑞、信达也布局了 PROTAC 技术平台，暂未披露相应产品情况。

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编辑：加一

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