基石药业 ROR1 ADC 临床前数据公布

10 月 8 日，基石药业宣布，潜在全球同类最佳药物 CS5001（ROR1 ADC）的临床前研究数据入选 2021 年第 33 届国际分子靶标与癌症治疗大会（AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）重磅研究摘要（late-breaking abstract, LBA）并通过海报形式展示研究结果（Poster ID：LBA008）。

结果表明，CS5001 在多种表达 ROR1 的细胞系展现出了较强的选择性细胞毒性，并在异种移植小鼠模型中显示出显著的体内抗肿瘤活性。在一组癌症细胞系中，ROR1 的表达似乎可以预测对 CS5001 的敏感性。CS5001 是一款有望在 ROR1 高表达的血液肿瘤和恶性实体瘤中都具有精准治疗潜力的候选药物。 

CS5001 是一款由靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1）的人源单克隆抗体构成的 ADC。通过定向偶联技术，CS5001 结合了特有的β-葡萄糖苷酸连接子和吡咯并苯二氮卓类（PBD）前毒素二聚体。连接子和前毒素均能被溶酶体β-葡萄糖醛酸酶切割，而后者在许多癌细胞中呈过度表达。因此，DNA 交联的 PBD 前毒素能够在肿瘤细胞内被选择性释放。

CS5001 与人源 ROR1 结合，但不与 ROR2 结合。CS5001 对小鼠、大鼠和食蟹猴 ROR1 具有相似亲和力。结合后，CS5001 迅速被表达 ROR1 的癌细胞内化。CS5001 对 ROR1 高表达细胞系如 Jeko-1（人套细胞淋巴瘤）和 MDA-MB-231（人乳腺癌细胞）均展示出强大的细胞毒性，具有纳摩尔的 IC50 值。在肿瘤细胞系中，CS5001 的癌细胞生长抑制活性与 ROR1 密度密切相关。

CS5001 在 Jeko-1 和 MDA-MB-231 异种移植瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，且呈剂量依赖性。此外，在 Jeko-1 模型中，与基于 MMAE 毒素分子的 ROR1 ADC 相比，在相等毒性剂量下 CS5001 展现出了更高的疗效。

基石药业首席科学官谢毅钊博士表示：「ROR1 是一个非常有潜力的药物靶点，在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中都具有差异化的高度表达，而在成人健康组织中并不表达。这意味着 ROR1 有望成为像 PD-1/L1 一样具有广谱抗癌潜力的新药靶点。此次公布的 CS5001 在临床前药理学和药效学方面的数据令人鼓舞，表明了 CS5001 在治疗多种血液疾病和恶性实体肿瘤领域的精准医学的潜力。我们预计将在今年年底前提交临床试验申请（IND），随后启动临床试验。」

目前，CS5001 已完成临床申报所需的临床前研究，其具有独特的设计，该连接子 (linker) 与使用肿瘤特异激活的吡咯并苯二氮卓（pyrrolobenzodiazepine, PBD）前毒素载荷（Payload）相结合。CS5001 只有在到达肿瘤后，其连接子被切割释放 PBD 前毒素，继而 PBD 前毒素在肿瘤细胞内被激活，从而杀死肿瘤细胞。这种连接子加前毒素的双控机制有效地解决了与传统 PBD 载荷有关的典型毒性问题，拥有更好的安全性。此外，CS5001 利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率（DAR），便于实现均质生产及大规模生产。

2020 年 10 月，基石药业与 LegoChem Biosciences, Inc. 就 CS5001 的开发和商业化达成授权协议。根据协议条款，基石药业获得独家授权，主导 CS5001 在韩国以外的全球其他地区的开发和商业化。

该研究由基石药业、LCB 公司以及韩国 ABL Bio 公司共同完成。

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