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赛诺菲与 Mirati 合作开发 KRAS G12C 和 SHP2 抑制剂联合疗法

2021-10-09 00:00:00本文来源: Insight数据库

10 月 7 日，Mirati 宣布与赛诺菲达成非独家临床合作协议，以评估 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 与赛诺菲 SHP2 抑制剂 SAR442720（RMC-4630）联用治疗 NSCLC 的疗效。双方将在一项 1/2 期剂量递增和扩展研究中对先前经治的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中评估该组合。

「Mirati 正在积极推进一项广泛的 adagrasib 开发计划，其中包括通过与赛诺菲的合作寻求新的组合疗法，」 Mirati Therapeutics 总裁、创始人兼研发主管 Charles M. Baum 博士说，「将 SHP2 抑制剂与 adagrasib 联合使用有很强的科学依据，可能有助于优化 KRAS G12C 突变肿瘤患者的临床结果。」

SHP2 位于 KRAS 的上游，通过 RAS/MAP 激酶途径介导细胞信号传导，并且在各种类型的癌症中过度活跃。KRAS G12C 抑制和 SHP2 抑制具有互补的作用机制，并在临床前模型中显示出相加的抗肿瘤活性。

根据协议条款，赛诺菲将负责赞助和运营 1/2 期研究，并与 Mirati 共同监督和分担研究费用。

当前，国外 KRAS 抑制剂的竞争主要集中在两位重磅选手身上，即安进的 Sotorasib（AMG510，Lumakras）和 Mirati 的 Adagrasib。两者均在广泛探索单药和联合疗法治疗包括非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）在内的多个癌种。

同样在 10 月 7 日，安进公布了 Sotorasib 在 1b 期临床 CodeBreaK101 研究中的两个联合用药队列数据。这两项数据在 AACR-NCI-EORTC 2021 会议上发布，分别评估 Sotorasib 联合泛 ErbB 酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼和 MET 抑制剂曲美替尼的疗效。

在阿法替尼联合用药队列（LBA6581），共招募 33 名既往经过多线治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者，其中 5 例先前接受过 Sotorasib 单药治疗。10 例患者接受 20mg 阿法替尼 + 960mg Sotorasib（队列1），23 例患者接受 30mg 阿法替尼 + 960mg Sotorasib（队列2）。结果显示，队列 1 的客观缓解率（ORR）为 20%，队列 2 为 35%，两个队列的疾病控制率分别为 70% 和 74%。30% 的患者出现 3 级 TRAE，其中腹泻最为常见。

在曲美替尼联合用药组（LBA6580），共 41 例患者参与研究，包括 18 例 NSCLC、18 例 CRC 以及 5 例其他实体瘤患者，最大耐受剂量为 2mg 曲美替尼 + 960mg Sotorasib 每日给药。

结果显示，在既往未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 CRC 患者中，9% 实现 PR（1/11），疾病控制率（DCR）为 82%（9/11）。在先前经过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中，14% 实现 PR（1/7），疾病控制率（DCR）为 86%（6/7）。

对于非小细胞肺癌，在既往未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中 20% 实现 PR（3/15），87% 实现疾病控制（13/15）。在先前经过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中，67% 实现了疾病控制（2/3）。

不久前的 ESMO 大会上，两款 KRAS G12C 抑制剂还在结直肠癌领域产生了另一次 PK，均公布了联合 EGFR 抑制剂治疗结直肠癌的临床数据，取得可喜的结果。

Adagrasib 和 Sotorasib（Lumakras）的 CRC 临床数据