阿尔茨海默病治疗，未来可期

如果你看过 2019 年大火的电视剧《都挺好》，你就会对里面「作精附体」的苏大强捶胸顿足，但在剧末患有阿尔茨海默病的「苏大强」成功「洗白」，惹出了不少人的眼泪。比死亡更令人悲伤的事情，是遗忘。

随着社会老龄化的日趋明显，老年相关疾病呈现高发态势，其中阿尔茨海默病尤为典型。阿尔茨海默病是与年龄相关的进行性记忆上市和认知功能减退的神经系统退行性疾病，据统计，全球约有 5000 万患者，预计到 2050 年将会增长到 1.52 亿，其中中国约有 1000 万阿尔茨海默病患者，预计到 2050 年将超过 4000 万人 [1]，占世界阿尔兹海默症患者总数量的 1/4。

美国一项研究显示：照料阿尔兹海默病患者时间耗费长、精神压力大，不少家属及护理人员受到抑郁困扰，对自身健康、工作、收入及家庭财务也都有负面影响。据估计，2018 年全球社会 AD 相关成本为 1 万亿美元，到 2030 年，这一数字将增至 2 万亿美元。市场潜力之大，社会负担之重，都导致新药一旦出现必定是一款重磅药物。

数据统计：中金企信国际咨询

病因不明，假说众多

迄今为止，阿尔茨海默病的发病机制仍然不清，但有关其发病机制的假说众多，其中最为重要的假说有三个。

第一个是胆碱能损伤假说。研究发现胆碱能系统与记忆的形成和储存有关，各种原因引起的基底前脑胆碱能神经元损伤、相关的皮层及海马等脑区的胆碱能神经传递受损，在阿尔茨海默病患者记忆及认知功能损伤过程中起重要作用。

第二个假说是β-淀粉样蛋白假说。这个假说提出 Aβ 蛋白积累形成 Aβ沉淀的核心，Aβ通过神经元功能失调或死亡、斑块形成以及神经纤维缠结等一系列环节引发神经毒性作用后，体现出整体神经功能障碍和行为学改变，从而导致 AD。

第三种假说是 tau 蛋白假说。这个假说提出 tau 蛋白结构异化导致大量 tau 蛋白在脑细胞里积累，接着导致细胞结构被破坏，神经的传输终止。

除上述三大假说外，还有基因突变说、炎性反应说、氧化应激说、钙平衡失调说、脑肠轴说等不下几十种其他假说，这些假说都还难以独立地对阿尔茨海默病病因做出全面解释。

大脑中的淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病治疗的目标之一 [2]

几乎全军覆没，FDA 自砸「金字招牌」！

2021 年之前近 20 年间，神经退行性疾病新药研发领域几乎全军覆没，强生、礼来、辉瑞、罗氏接连败北，III 期临床试验成为了 AD 新药研发的梦魇。

·  2012 年，强生/辉瑞的单抗药物 bapineuzumab 在 III 期临床惨遭失败，bapineuzumab 在实验中未能比安慰剂产生显著更好的疗效；

·  2014 年，罗氏的单抗药物 gantenerumab 在大型 III 期也以失败告终，其靶向 Aβ的单抗 gantenerumab 在早发型遗传性阿尔茨海默氏病的患者人群中并未达到其主要终点；

·  2016 年，礼来广受瞩目的阿兹海默病新药 solanezumab 在 III 期临床试验失败，在认知下降方面未经历显著更大的延缓；

·  2017 年，默沙东官宣布终止阿尔兹海默症新药 Verubecestat 的临床 III 期试验——EPOCH（protocol 017），认定「几乎不可能得到一个积极的临床结果」；

·  2018 年 5 月，强生宣布终止了 BACE 抑制剂 atabecestat 的 II/III 期研究。不过其暂停原因是观察到了严重的肝酶升高，药物本身的获益-风险不理想；

·  2018 年 6 月，礼来/阿斯利康宣布终止 lanabecestat（口服 BACE 抑制剂）治疗阿尔茨海默病的全球 III 期项目，这无疑对已经在快速收缩的研发 AD 新药 BACE 抑制剂的各家公司又一打击。

在病因未明的情况下不断试错，盲人摸象般地尝试窥探全貌。不断的失败中，AD 新药的研发之路晦暗不明。曾有数据显示，阿尔茨海默症的药物研发失败率 99.6%，为各领域新药研发失败率之首，与之相比，癌症的药物研究失败率也仅为 81%。

6 月 7 日，阿尔兹海默病领域迎来了轰动性的大事件：FDA 基于生物标志物替代终点加速批准了渤健/卫材公司 Aβ（β淀粉样蛋白）抗体 Aduhelm (aducanumab) 用于治疗阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。

这项批准随即引发了轩然大波。因抗议这一决定，3 名科学家陆续从 FDA 专家委员会辞职。为什么？临床试验的混乱、数据集不完整且未对外公布。「接受最高剂量 aducanumab 治疗组患者的认知能力下降速度在统计学上显著减慢。」的结论颇有一种「打哪指哪」的意味。

为什么 FDA 又要违背小组成员投票，力保 aducanumab 上市呢？很简单，巨大的患者需求等不了。

芝加哥阿尔茨海默症患者权益组织的首席科学官 Maria Carrillo 在一份声明中说：「历史已经向我们表明，批准新类别的首个药物可以活跃该领域，增加对新疗法的投资，并鼓励更大的创新。我们充满希望，无论是对该药物还是对阿尔茨海默症更好的治疗来说，这是一个开始。」

星火燎原，风起云涌

Aducanumab 的加速批准确实给制药企业攻克阿尔茨海默病注入了一针强心剂。自此之后，AD 领域乃至整个中枢神经领域（CNS）开发热度空前高涨。如今，阿尔茨海默病无疑成为了最为繁忙和受关注的治疗领域之一，这在几个月前是绝不能预料到的。

据 Insight 数据库统计，Aducanumab 之后，还有 6 款 Aβ 抗体曾进入 III 期临床，4 款仍在开发当中；Tau 抗体领域则有 4 款 II 期临床项目在进行全球开发。罗氏 Gantenerumab、礼来 Donanemab、渤健/卫材 Lecanemab 此前都表示过希望在今年下半年提交新药上市申请。

Aβ/Tau 抗体进展较快的新药

Insight 数据库整理

   罗氏和礼来：积极向 FDA 寻求上市

Gantenerumab 是罗氏从 Morphosys 引进的 Aβ 单抗。虽然曾遇失败，罗氏仍坚持开发这一产品，目前其 3 期临床仍在进行。罗氏首席执行官 Severin Schwan 最近接受采访时表示，罗氏将在 2022 年下半年完成 Gantenerumab 的 III 期试验。7 月 26 日，罗氏与美国 FDA 就 Gantenerumab 进行谈判。

根据今年 6 月发表在《自然医学》[3] 上的一项研究表明，Gantenerumab 改善了遗传性阿尔茨海默病患者许多生物标志物的水平。在显性遗传阿尔茨海默病（DIAD）的试验参与者中，接受罗氏 Gantenerumab 治疗可以降低大脑中疾病和神经退行性疾病的生物标志物，该标志物会导致患者出现早发性记忆丧失和其他症状。

Gantenerumab 治疗后脑淀粉样蛋白沉积显着减少

礼来的 donanemab 则是一款靶向 N3pG 修饰的 Aβ 蛋白的抗体药物。N3pG 即修饰化 β 淀粉样蛋白斑块，通过靶向这一亚型，donanemab 能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。该药已经获得 FDA 突破性疗法资格认定。

Donanemab 作用机制

在 TRAILBLAZER-ALZ 试验中，接受 donanemab 治疗的患者在 76 周时相比基线淀粉样蛋白斑块平均降低了 84 个 centiloid 单位，基线值为 108（低于 25 个 centiloid 单位被认为是典型的淀粉样蛋白阴性扫描结果）。

在刚结束的 AAIC 会议上，礼来更新了 TRAILBLAZER-ALZ 研究的生物标志物分析结果，接受 donanemab 治疗的大多数患者，β 淀粉样蛋白负荷在治疗最初 24 周快速下降，基线水平越高，下降速率越快，预示着阿尔茨海默病可能的治疗方案。

礼来表示，计划在今年晚些时候通过加速审批路径提交 Donanemab 的生物制品许可申请 (BLA)。为这款新药预热，礼来在 8 月份调整了公司架构，新建神经科学业务部，由此前领导肿瘤学部门的 Anne White 领导，后续或将在该领域持续深度发力。

   BMS、GSK……下注阿尔茨海默病领域

6 月 25 日，百时美施贵宝（BMS）与 Prothena 公司共同宣布，BMS 已行使双方此前达成的全球性神经科学研发合作协议中的选择权，获得在研 Tau 蛋白抗体疗法 PRX005 的美国开发权益。

PRX005 是一款潜在「best-in-class」抗 Tau 蛋白抗体，与 Tau 蛋白的微管结合域（MTBR）相结合，是一款治疗阿尔茨海默病（AD）的潜在疗法。多项临床前研究证明，与其他抗 tau 抗体相比，PRX005 在结合、拦截和阻断致病 tau 细胞内化以及减轻下游神经毒性方面表现出优越的能力。

2021 年 7 月，葛兰素史克和 Alector 宣布了一项全球战略合作，以开发和商业化两种临床阶段、潜在的一流单克隆抗体 AL001 和 AL101，旨在提高颗粒蛋白前体 (PGRN) 水平。PGRN 是大脑中免疫活动的关键调节剂，与多种神经退行性疾病的遗传联系，使其成为开发新免疫神经学治疗的最具吸引力的基因验证靶点之一。

AL001 和 AL101 作用机制

在 AAIC-2021 公布的试验结果显示，AL001 表现出良好的安全性和耐受性，并且迅速恢复血浆和脑脊液（CSF）中的 PGRN 蛋白水平。

AL001 治疗减缓患者疾病的临床进展

来自：AAIC

总结

历史已经向我们表明，同领域首款新药的批准会给相关领域注入活力。有关阿尔茨海默病的新药开发领域，从绝处逢生到争议不断，从屡遭败北到重拾信心，我们在黑暗中摸索前行。

在攻克 AD 上，各路人马正前仆后继，不断推出新的治疗方法。无论最终这些药物的命运如何，最起码在解决人类重大疾病问题、减轻家庭社会负担方面所作出的努力，会永远被铭记。阿尔茨海默病治疗领域，未来可期！

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