历年来，为了搞定国家医保局这个「超级大买家」，药企们都各显神通，用尽各种方法。先在谈判前定高价，再在谈判时大幅降价；蹲守专家组，退可了解测算价格掌握主动权，进可贿赂专家修改价格；甚至还有利用媒体造势的，用舆论的影响力更进一步。因为二次报价距离医保局的底价不能超过 15%，超过谈判就宣告失败，所以谈判现场还能见到药企方当场测算，给出精确到小数点后两位的价格。谈判结束后，再打出「降价 XX%，XX 药纳入医保」的标题，一则体现药企的诚意，二则体现医保局砍价的犀利。有人说，医保是一场没有硝烟的战争，主体是药企，惠及是人民。2019 年医保谈判结束后，一个标题为「灵魂砍价」的短视频曾火遍全网。市场价格为 15.96 元/片的达格列净片，阿斯利康在第一轮报价 5.62 元/片，最终被砍价至 4.36 元/片才成交。前一年有 3 种药物进入医保目录的阿斯利康，带着 8 种药物参与 2020 年的医保谈判。与其说是被砍价到砍到「大出血」，阿斯利康更像是尝到了医保谈判的甜头。国家医保局谈判的底气来自于 13.61 亿的参保人员。国家医保局在接受采访时，多次提到「以量换价」这一概念。2018 年 12 月，由信达生物、礼来制药联合研发的信迪利单抗注射液（达伯舒）获批上市，用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）。2019 年，信迪利单抗全年销售额为 10.16 亿元。2019 年 11 月，信迪利单抗进入医保，价格从 7838 元/100mg 降至 2843 元/100mg，降幅高达 63.7%，这也是当时唯一进入医保的 PD-1 抑制剂。砍掉一斤肉，换来满汉全席。大幅下降的药价换来了更大幅的销售量增长：信迪利单抗的覆盖范围由 2019 年底的约 2000 家医院和 300 间药房扩增到截至 2020 年 12 月 31 日的约 4000 家医院和 900 间药房。得益于此，2020 年信迪利单抗的全年销售额不降反升，达到 22.90 亿元，较前一年度增加 125.4%。得益于此，随着生产规模的扩大，信达生物在原先 5×1,000 升一次性生物反应器的基础上，将 6×3,000 升不锈钢生物反应器产线投入使用，使总产能提升至 23,000 升，这进一步降低了生产成本。所以尽管 2021 年信迪利单抗销售额增长陷入瓶颈期，但产品销售的毛利率从去年同期的 79.9% 提升至 87.3%，市场竞争力依旧强劲。2020～2021 年中国信迪利单抗季度销售额（单位：百万美元）对药企来说，另一个明显的益处，是品牌的社会知名度。同样以信迪利单抗为例，2019 年医保谈判结束后，新华社和人民日报分别以《科技成果「炼成记」｜达伯舒「药神」之路》和《可以报销的免疫抗癌药，来了！》为标题，报道了信达生物和信迪利单抗。中央电视台《经济半小时》栏目，对此也用较大篇幅进行了报道。很显然，进入医保后官媒的合力宣传，和患者认知度的提高，都是企业的「自来水」。2020 年 12 月，在已有药物的基础上，另外三款国产 PD-1 抑制剂也经过谈判，均被纳入 2020 年医保药品名录。于是在这个风口，情况悄悄变成另一个局面。部分创新类药物的医保赛道开始变得拥挤，价格战逐渐成为主流——长期站在风口上的 PD-1 抑制剂就是最好的例子。去年医保谈判后，所有国产 PD-1 抑制剂的年治疗费用均低于 10 万元，最低的甚至低于 5 万元。国产 PD-1 抑制剂的集体降价也推动了没进入医保的帕博利珠单抗（可瑞达，K 药）和纳武利尤单抗（欧狄沃，O 药）的间接降价：K 药的生产商默沙东与 O 药的生产商百时美施贵宝随即推出了全新的赠药方案，从 2021 年 1 月 1 日开始实施。在推出新的赠药方案后，K 药和 O 药缩小了与进入医保后的国产 PD-1 抑制剂年治疗费用的差距，其中 K 药最低年治疗费用可降至 7 万左右一年。信达生物发起的赠药方案，也于 2021 年 1 月 1 日开始实施。降价的同时实行赠药，年治疗费用 3.98 万元封顶，信迪利单抗的年治疗费用也从所有 PD-1 抑制剂中最贵重新变为最便宜。2021 年 8 月，由正大天晴/康方生物研发的派安普利单抗（安尼可）和誉衡生物/药明生物研发的赛帕利单抗注射液（誉妥）相继获批上市，均用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)。这是在国内上市的第 7、8 款 PD-1 抑制剂，也是第 5、6 款国产 PD-1 抑制剂。由于获批较晚，这两款 PD-1 抑制剂并未赶上 2021 国家医保药品目录初审，但派安普利单抗在开售时就推出了赠药方案：派安普利单抗的价格为 4875 元/100mg，结合「首轮 2+1，后续 2+PD」的赠药方案，最长 24 个月的派安普利单抗治疗总费用低至 3.9 万元。2020 年医保谈判后，其余 4 款进入医保的国产 PD-1 抑制剂和 2 款未进入医保的进口 PD-1 抑制剂均获批了新的适应症，均符合参与新一轮医保谈判的条件。所以在今年年底，PD-1 抑制剂市场的价格厮杀将更为惨烈，年治疗费用低于 4 万可能只是入场的门槛。很显然，对于 PD-1 抑制剂而言，进入医保并不是竞争的结束，只是竞争的开始。据央视统计，截至 2020 年 12 月，国内共有 6 款上市的 PD-1 抑制剂，申请上市的有 3 个，临床阶段的品种有 30 个，在进行的临床试验多达 280 余项，同时国内有 100 多家企业投入 PD-1 抑制剂研发。前不断涌现的新竞争者，后有医保谈判压价，只靠价格低并不能在这个赛道占据长期优势。此时，价格战的出路在哪，或许可以演变为另一个问题——PD-1 抑制剂的研发生产药厂们，如何通过结构化调整，迎战整个医药市场？如果横向对比的话，截至 2021 年 8 月 11 日，美国 FDA 批准的 K 药适应症多达 36 个，K 药也因此当之无愧地被称作 PD-1 抑制剂中的「药王」。然而国产 PD-1 抑制剂中，获批适应症最多的是恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，包括霍奇金淋巴瘤、肝癌、NSCLC、食管癌、鼻咽癌等5种肿瘤在内仅 6 个适应症。截至 2020 年 7 月 31 日，FDA 批准的免疫检查点抑制剂，高亮为 K 药图片来源：AACR Cancer Progress Report 2020在 2020 年国家医保谈判中，卡瑞利珠单抗治疗肺癌、肝癌、食管癌、淋巴瘤四大适应症全部被纳入国家医保目录，成为在肺癌、肝癌、 食管癌这三大癌种中唯一可医保报销的免疫治疗药物，很显然这给了卡瑞利珠单抗更大的市场。而除了能占领更广阔的市场，适应症多的药物也能在医保谈判时更容易脱颖而出。医保谈判的药物经济学专家在计算药物价格时重视药物的性价比，所以在价格相仿时，更多的适应症就成了新的优势。据恒瑞医药 2021 年半年度报告显示，目前有食管癌和 NSCLC 的 2 个适应症已提交新药申请，另外还有霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌、三阴性乳腺癌、肾癌、宫颈癌等 6 种肿瘤在内的 11 个适应症正在进行临床 Ⅲ 期试验。只是，早起的鸟儿才有多的虫儿吃。就在今年 7 月，国家药品监督管理局药品审评中心出台新规定，要求在干预性的临床试验中，应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物。所以对于后来者，在开展临床试验时，需要和别的 PD-1 抑制剂对比疗效，而不是和空白组对比疗效，进一步加大了通过审批的难度。其实早在 2019 年，FDA 肿瘤学卓越中心主任 Richard Pazdur 就曾公开呼吁中国药企将国产 PD-1/PD-L1 抑制剂引入美国市场。「这对每个人来说都可能是一件好事，因为我们还没有看到主要的西方制药公司在价格上有所调整。」他如是说道。今年年初，百济神州宣布与诺华达成合作以开发和商业化抗 PD-1 抗体替雷利珠单抗，诺华将在北美、日本、欧盟及其他六个欧洲国家共同开发和商业化替雷利珠单抗，百济神州将获得 6.5 亿美元预付款，并有资格获得至多 15.5 亿美元的潜在注册、销售里程碑付款，以及产品销售特许使用费。这次合作，同时弥补了百济神州国外销售渠道与诺华 PD-1 产品管线的短板，可谓是双赢。几年前，国产 PD-1 抑制剂研发公司上市时，招股书上对于未来国产 PD-1 市场的估计大约都在千亿元左右。但今年，西南证券却将这个数据下调至 305 亿元。这是药价骤减的后遗症——如果未来药物进一步降价，这一数字可能会进一步缩水。刨根究底，这场激烈的竞争还是归因于产品的同质化程度过高。看起来，至少 PD-1 抑制剂研发厂家已经走到新的十字路口：人无我有，人有我优，人优我廉，人廉我转。我们都知道，所有的 PD-1 抑制剂都被称为创新药，但其实创新药被分为很多类。第一类是「First-in-class」药，即首创药，指的是用全新且独特的机制来治疗一种疾病的药物 。K 药和 O 药都是 PD-1 抑制剂中的「First-in-class」药。第二类创新药是「Me-too」药，顾名思义，即药物结构与首创药相似，只有较小差别，这个较小的差别区分了「Me-too」药和仿制药。如果创新是头发，那仿制药就是锃光瓦亮的秃头，「Me-too」药是三毛——秃了，但没完全秃。优势是既能用较少的时间金钱成本开发出新药，又能规避首创药的专利保护。目前，所有的国产 PD-1 抑制剂都属于「Me-too」药。虽然所有的国内厂商都号称自己的药是「Me-better」药，即药物经过改造后，临床效果要好于首创药，但可惜临床试验的结果并不能自证。这也正是国内创新药市场的一个缩影——创新性不够。已有的大部分创新药，都是基于热门靶点的研究，跟随首创药的「小打小闹」。如果没有 2019 年的医保谈判，在「First-in-class」药厂吃肉之余，追随前者脚步的「Me-too」药厂依靠喝汤也能活得十分惬意。但一轮又一轮的医保谈判就像一面「照妖镜」，药厂的创新能力在「照妖镜」面前一目了然。退一万步讲，其实药企自己也知道，没有新机制、新靶点的发现，何谈投入产出，可这些都以基础研究为基础，而这正是大部分国内药企，甚至整个医药领域的软肋。
创新能力不足的「Me-too」药厂，只能不断地挤压自己身上的油水，日子自然过得大不如前。而依靠先发优势赚得盆满钵满的「First-in-class」药厂，甩开了竞争对手的脚步后，又转身开始寻找下一个研发热点。
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[1] 《焦点访谈》 20191202 医保药品“砍价”记[2] 《焦点访谈》 20201228 医保目录：如何进 为何出[3] 《经济半小时》 20191206 药品价格谈判：“灵魂砍价”的背后[4]《经济半小时》 20201229 谈成了！医保多了17种抗癌药[5]https://investor.innoventbio.com/media/1152/%E4%BF%A1%E8%BE%BE%E7%94%9F%E7%89%A92020%E5%B9%B4%E5%BA%A6%E4%B8%9A%E7%BB%A9%E5%85%AC%E5%91%8A.pdf[6]https://investor.lilly.com/static-files/07e528d6-bf01-4258-8190-7b32b28ba24d[7]https://php.cnstock.com/texts/2021/20210819/FBA01C4CB98E1FA138624D309BFA45AC.pdf
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