DS-8201：对比 T-DM1 降低 HER2 阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险 72%

在日前刚刚结束的 2021 ESMO 会议上，阿斯利康/第一三共的 ADC 药物 DS8201 可谓是一颗璀璨明星。头对头恩美曲妥珠单抗（T-DM1）用于乳腺癌的 III 期临床 DESTINY-Breast03 公布了阳性结果数据，II 期临床 DESTINY-Breast01 也更新了结果数据。

DS8201 (Trastuzumab Deruxtecan) 是一种靶向 HER2 的 ADC，采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计，由人源化抗 HER2 单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I 抑制剂（喜树碱类衍生物 Dxd）连接组成。

2019 年 3 月 29 日，阿斯利康与第一三共针对该药达成 69 亿美元全球开发和商业化合作协议，目前，DS8201 已经基于 DESTINY-Breast01 研究和 DESTINY-Gastric01 研究的结果在全球多个国家获批三线及以上 HER2 阳性无法切除或转移性乳腺癌和曲妥珠单抗治疗后进展的 HER2 阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌。

DESTINY-Breast 03

恩美曲妥珠单抗即 T-DM1，是 HER2 靶向抗体偶联药物，目前批准用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者。这是全球首款获批上市的 HER2 ADC。

DESTINY-Breast03 是一项全球头对头、随机、开放标签、注册 III 期临床试验，旨在评估 DS8201 (5.4 mg/kg) 相较于 T-DM1 对于 HER2 阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的无法切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性，在全球多个中心招募了约 500 名患者。

DESTINY-Breast03 主要疗效终点是基于盲法独立中央评估的 PFS。次要疗效终点包括 OS、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率、基于研究者评估的 PFS 和安全性。

在 DESTINY-Breast03 的预设中期分析中，DS8201 显示疾病进展或死亡风险比 T-DM1 降低了 72% (风险比 [HR] 0.28; 95% 置信区间 [CI] 0.22-0.37; p=7.8x10-22)。DS8201 和 T-DM1 组分别进行了 15.5 个月和 13.9 个月的随访后，通过盲法独立中央 (BICR) 评估，接受 DS8201 治疗的患者的中位 PFS 未达到 (95% CI 18.5-NE)，而 T-DM1 为 6.8 个月 (95% CI 5.6-8.2)。

在研究者评估的 PFS 关键次要终点中，接受 DS8201 治疗的患者比接受 T-DM1 治疗的 PFS 改善了三倍，分别是 25.1 个月对比 7.2 个月 (HR 0.26; 95% CI 0.20-0.35; p = 6.5x10-24)。在包括有稳定脑转移病史患者 DS8201 的关键亚组分析中，接受 DS8201 治疗观察到一致的 PFS 获益。

DS8201 有改善总生存期 (OS) 的强烈趋势 (HR 0.56; 95% CI 0.36-0.86; 标称 p = 0.007172)，然而该分析尚未成熟且暂无统计学意义。几乎所有接受 DS8201 治疗的患者在 1 年内存活 (94.1%)，而接受 T-DM1 治疗的患者中只有 85.9% 存活。

DS8201 组的确认客观缓解率 (ORR) 是 T-DM1 组的两倍以上 (79.7% 对 34.2%)。在接受 DS8201 治疗的患者中观察到 42 (16.1%) 个完全应答 (CR) 和 166 (63.6%) 个部分应答 (PR)，相比之下，在接受 T-DM1 治疗的患者中观察到 23 (8.7%) 个完全应答（CR）和 67 (25.5%) 个部分应答（PR）。

DESTINY-Breast03 试验中 DS8201 最常见不良事件的安全性特征与既往临床试验一致，未发现新的安全性问题。DS8201 组最常见的 3 级或更高级别的治疗时出现的不良事件为中性粒细胞减少 (19.1%) 、血小板减少 (7.0%) 、白细胞减少 (6.6%) 和恶心 (6.6%)。

有 27 例 (10.5%) 由独立裁决委员会确定治疗相关的间质性肺病 (ILD) 或肺炎报告。大多数 (9.7%) 为低级别 (1 级或 2 级)，报告 2 例 3 级 (0.8%) 事件。未发生 4 级或 5 级 ILD 或肺炎事件。

阿斯利康肿瘤研发部执行副总裁 Susan Galbraith 表示：「这是一项突破性的成果。DESTINY-Breast03 结果表明研究人员评估 DS8201 的无进展生存期提高了三倍，疾病控制率超过 95%，而 T-DM1 为 77%。此外，其安全性状况令人鼓舞，本试验中无 4 级或 5 级间质性肺病事件。这些数据前所未有，代表了 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗的潜在模式转变，并说明了 DS8201 有望在早期治疗中改善更多患者生活。」

DESTINY-Breast01

DESTINY-Breast01 是一项注册 II 期、单臂、开放标签、全球多中心、两部分试验，评估 DS8201 在既往接受过 T-DM1 治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。

DESTINY-Breast01 试验的主要终点是客观缓解率，由 ICR 确定。次要目标包含缓解持续时间、疾病控制率、临床获益率、无进展生存期和总生存期。

DESTINY-Breast01 在亚洲、欧洲和北美多地招募了 253 例患者。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。

在 ESMO 大会上还介绍了关键的 DESTINY-Breast01 II 期试验的更新结果，结果显示，DS8201 (5.4 mg/kg) 在接受两种或更多种既往靶向 HER2 方案治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中继续表现出令人印象深刻的疗效和持久缓解。

中位随访时间为 26.5 个月，在接受 DS8201 治疗的患者中观察到应答持续增加，更新的客观缓解率为 62.0%，包括一例新增的完全缓解 (7.1%)。也观察到 18.2 个月的中位响应持续时间 (DoR)。

中位 PFS 为 19.4 个月。在中位随访 31.1 个月的 OS 的探索性分析中，在较大成熟度 (52%) 评估，更新的中位 OS 为 29.1 个月。

DS8201 在 DESTINY-Breast01 中观察到的总体安全性和耐受性特征与先前观察到的一致。截至 2021 年 3 月 26 日的数据截止日期，有一例由独立裁决委员会确定的治疗相关 1 级 ILD 或肺炎的新病例。 

DS8201 基于 DESTINY-Breast01 试验的结果，在美国、日本、欧盟和其他几个国家被批准用于治疗已接受过两种或以上抗 HER2 治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成人患者。

DS8201 正在一项全面的临床开发项目中进行进一步测评，以评估其在多种 HER2 靶向癌症中的疗效和安全性，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。

DS8201 临床研发计划

一项评估 DS8201 单药在多种 HER2 靶向癌症中（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗癌治疗的试验也在进行中。

基于 DESTINY-CRC01 和 DESTINY-G01 试验的数据，DS8201 在《2021 年临床癌症进展》报告中被定义为「ASCO 年度临床进展：胃肠道癌症的分子图谱驱动进展」两项重大进展之一。同时，基于 DESTINY-Lung01 试验 HER2 突变队列的中期结果，被定义为非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的年度进展之一。

2020 年 5 月，DS8201 还获得了突破性疗法认定，用于治疗在铂类药物治疗期间或之后疾病进展的 HER2 突变转移性 NSCLC 患者。

来自：美通社

编辑：加一

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