头对头 3 款已上市 BTK 抑制剂，礼来 LOXO-305 能否成为王者？

9 月 22 日，Insight 数据库显示，礼来的新一代 BTK 抑制剂 LOXO-305 在国内登记启动两项 3 期临床，分别针对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL，CTR20212373）和套细胞淋巴瘤（MCL，CTR20212310）。

LOXO-305 国内 3 期临床

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

这两项临床是国际多中心 3 期临床 BRUIN CLL-321 和 BRUIN MCL-321 的一部分，据 Insight 数据库，国外首次登记时间在 2020 年 12 月，目前国外部分已在患者招募中，国内尚未招募。

BRUIN CLL-321 针对共价 BTK 抑制剂不耐受或治疗后疾病进展的 CLL/SLL 患者，全球计划入组 250 人，包括国内 40 人。

而在 BRUIN MCL-321 中，LOXO-305 则直接一挑三，头对头 PK 已上市的 3 款 BTK 抑制剂伊布替尼（Ibrutinib，强生/艾伯维）、阿卡替尼（Acalabrutinib，阿斯利康）和泽布替尼（Zanubrutinib，百济神州）。该临床试验全球计划入组 500 人，包括国内 100 人。

目前 LOXO-305 已经在美国登记启动了 4 项 3 期临床研究。而据礼来此前新闻稿披露，对于未经治疗的 CLL/SLL 患者，今年下半年还将启动一项比较 LOXO-305 与伊布替尼的全球性 III 期随机优效性临床研究。

礼来 LOXO-305 2021 临床开发计划

礼来 LOXO-305 已启动的全球 3 期临床研究

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

LOXO-305 是一种在研的、口服、高选择性非共价 Bruton's 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。该药通过可逆结合 BTK，可在获得性耐药 C481 突变下保持活性，提供持续的高靶向覆盖率，并避免其他非共价 BTK 抑制剂脱靶所致的并发症。

2019 年 1 月，礼来以约 80 亿美元收购 Loxo Oncology，囊获一系列抗癌靶向药，LOXO-305 正是其中重磅产品之一，其他资产还包括泛癌种抗癌药、NTRK 抑制剂 Vitrakvi 的 50% 权益、RET 抑制剂 LOXO-292 等。Loxo Oncology 首席执行官 Jacob Van Naarden 博士现任礼来肿瘤学总裁。

2020 年 12 月，礼来在 ASH 会议上公布了 LOXO-305 全球多中心 I/II 期临床数据（摘要 542），这项临床纳入既往接受过至少两线治疗且疾病进展或不耐受标准治疗的 CLL/SLL 或其他 NHL 患者。截至 2020 年 9 月 27 日，共有 323 例患者参与该项研究，入组的 CLL/SLL 患者平均接受了三线方案治疗，其中 86% 的患者曾接受过其他 BTK 抑制剂的治疗，6% 的患者接受过 CAR-T 治疗。

礼来 LOXO-305 已公布临床数据

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

结果显示，在可进行疗效评估的 139 例 CLL/SLL 患者中，总体有效率（ORR）为 63%（95%CI：55-71）。其中 121 例可评估疗效的既往 BTK 抑制剂治疗失败的患者 ORR 为 62%（95%CI: 53-71），随访 10 个月或更长时间的 ORR 上升到 84%（21/25）。随着时间的推移，缓解的程度增加。对既往使用过共价 BTK 抑制剂并因疾病进展而终止治疗、以及因为毒性或其他原因终止共价 BTK 抑制剂治疗的患者中，ORR 具有相似性。

对于 BTK C481 突变的患者和无 BTK C481 突变的患者，ORR 分别为 71%（17/24）和 66%（43/65）。此外，在经过干细胞移植治疗后的患者中，ORR 为 64%（9/14）；2 例 CAR-T 治疗后进展的患者中 LOXO-305 也均有响应。

来自：2020 ASH

2020 年，伊布替尼全球销售额达到 94 亿美元以上，阿卡替尼销售额为 5.22 亿美元，泽布替尼销售额为 4170 万美元。

不光国外，国内新一代 BTK 抑制剂研发竞争如今也已经开始。和记黄埔针对 BTK C481 突变的可逆抑制剂 HMPL-760 今日刚刚获批临床；信诺维/中国抗体的 BTK 可逆抑制剂 XNW1011（SN1011）1 期临床已经完成，即将启动 2 期临床。百济神州则开发了 BTK PROTAC 以解决获得性耐药引起的 BTK C481 突变问题。

不光如此，BTK 抑制剂在淋巴瘤之外的其他适应症领域也还有不少机会，如诺诚健华另辟蹊径在自免、多发性硬化症领域开发 BTK 抑制剂奥布替尼，获得渤健 9.4 亿美元重金引进；肾病也是 BTK 抑制剂较少涉足、但潜力丰厚的领域，国内此前只有百济神州和恒瑞两家企业自研 BTK 抑制剂布局了该适应症，9 月 17 日云顶新耀以总额 5.61 亿美元获得 XNW1011 肾病全球权益。

编辑：加一

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