安进 vs Mirati，KRAS 抑制剂围攻结直肠癌

今年是 KRAS 抑制剂取得里程碑式进展的一年。5 月，安进 Sotorasib 获批用于 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌（NSCLC），象征着「肿瘤靶向药的圣杯」获得了首次突破。

在结直肠癌（CRC）中，KRAS G12C 突变的发生比例在 3%~4% 之间，仅次于 NSCLC。因此，CRC 也被视为 KRAS G12C 抑制剂的重要潜在适应症。不过，此前 KRAS 抑制剂却未能在这一领域中表现出很好的临床疗效。在安进最初公布在 2020 ASCO 上披露的剂量递增 1/2 期临床中 CodeBreak 100 中，虽然 DCR 达到了 76.2%，但总 ORR 仅 7.1% (3/42) ，即使在最高剂量组（960mg），ORR 也仅为 12.0%（3/25）。

可喜的是，在 9 月 16 日到 21 日正在举行的 2021 ESMO 大会上，KRAS G12C 抑制剂用于 CRC 治疗终于再现曙光。安进公布了 Sotorasib 联合疗法治疗结直肠癌的 1b/2 期临床数据，通过联合疗法的探索得到了可喜的数据；而 Mirati 则作为 LBA 汇报了 Adarasib 单药及联合疗法治疗 CRC 的 1/2 期临床数据，两款新药均显示出了令人鼓舞的疗效。

Adagrasib 和 Sotorasib（Lumakras）的 CRC 临床数据

来自：Evaluate Pharma

Adagrasib：单药 ORR 高达 22%

Adagrasib 是 Mirati 公司开发的 KRAS G12C 抑制剂，与安进的 Sotorasib 几乎同时启动临床开发，同属于 KRAS G12C 抑制剂全球开发的第一梯队。

KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列 1/2 期研究，在 KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者中评估Adagrasib（MRTX849）单药或联合西妥昔单抗的疗效。

本次在 ESMO 大会上公布的临床数据（LBA6）为 CRC 队列数据，包括 adagrasib 600 mg BID 单药治疗（1/2 期）和 adagrasib 600 mg BID + cetux 400 mg/m2 随后接受 250 mg/m2 QW 或 500 mg/m2 Q2W（1b 期）。研究终点包括安全性、PK 和临床活性。

对于单药治疗组，截至 2021 年 5 月 25 日，共 46 名 CRC 患者（50% 女性；中位年龄 58 岁；3 次中位既往治疗线）接受了 adagrasib 单药治疗（中位随访 8.9 个月）。结果显示，在可评估的 45 名患者中，ORR 为 22%（10/45，包括 1 名仍在研究中的未确认 PR），DCR 为 87%（39/45），中位 DOR 为 4.2 个月，中位 PFS 为 5.6 个月。

安全性方面，91% 的患者发生任何级别的 TRAE，30% 的患者发生 3/4 级事件，未发生 5 级事件。

而对于联合疗法组，截至 2021 年 7 月 9 日，32 名 CRC 患者（53% 女性；中位年龄 60 岁；中位前线治疗 3 次）接受了 adagrasib + cetux 治疗（中位随访 7 个月）。结果显示，在 28 例可评估患者中，ORR 为 43% (12/28，包括 2 例尚在研究中的未确认的 PR），DCR 为 100%。

安全性方面，100% 的患者发生任何级别的 TRAEs ，16% 的患者发生 3/4 级事件，无 5 级事件发生。

此次报道的数据说明，Adagrasib 作为单药治疗耐受性良好，单药及联合西妥昔单抗在多线治疗失败的 KRAS G12C 突变 CRC 患者中均表现出值得期待的临床活性。目前，Mirati 公司正在开展 3 期临床，评估联合疗法二线治疗 KRAS G12C 突变 CRC 患者的疗效和安全性（NCT04793958）。

Adagrasib 是 Mirati 公司的关键产品，早前由于安进的 Sotorasib 率先获 FDA 加速批准，Mirati 股价因此遭遇重击，暴跌 35%。不过从目前的数据看来，Mirati 或许有望在结直肠癌适应症方面弯道超车。此前 Mirati 曾表示在下半年将提交 Adagrasib 的新药上市申请。

Adagrasib（MRTX849）的中国权益属于再鼎医药。2021 年 6 月 1 日，再鼎医药以 6500 万美元预付款、2.73 亿美元里程碑金额获得这款产品的大中华区权益。而安进的 Sotorasib（AMG-510）在中国则与百济神州合作开发。

安进 Sotorasib：联合疗法潜力初现

昨日的会议上，安进已经公布了 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib 联合其自研 EGFR 单抗帕尼单抗（panitumumab）治疗 KRAS G12C 突变晚期/转移性结直肠癌患者的 1b/2 期临床 CodeBreak 101 研究（NCT04185883）的部分数据。

结果显示，这一组合在 26 位可评估患者（包括 5 位既往接受 Sotorasib 治疗后进展的患者）中达到了 27% 的 ORR 和 81% 的 DCR。安全性方面，3/4 级 TRAEs 发生率为 13%。

安进研发执行副总裁 David M. Reese 博士表示，联合疗法显示出了较单药疗法（ORR=9.7%）更高的客观缓解率，基于目前已获得的积极结果，安进将启动 3 期临床，以评估 Sotorasib 联用帕尼单抗三线治疗结直肠癌患者的疗效。

安进的 CodeBreaK 项目已经入组了涉及 13 个癌种超过 800 例患者。全球多中心 3 期临床 CodeBreaK 200 目前已经完成入组，同时安进的 1b 期研究 CodeBreaK 101 还在研究 Sotorasib 单药和联合疗法用于多种不同的晚期实体瘤，仍在入组中。一项 2 期随机研究 CodeBreaK 201 将在 IV 期 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中评估 Sotorasib 作为一线治疗的疗效。

小程序， Insight医药情报助手 ， 交易担保 ， 进入 Insight 小程序，查询更多 Mini Program