2021-09-14 00:00:00本文来源: Insight数据库
今日，Insight 数据库显示，海正药业的 PD-L1/TGFβ 双功能融合蛋白 BR102 首次启动临床。
来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）在 PD-1/L1 的疯狂内卷之中，国内企业已经将研发方向转向新靶点、新技术，包括 TIGIT、CTLA-4、LAG-3 等其他免疫检查点，或双抗、ADC、细胞疗法、mRNA 等新兴领域。双抗作为一大热门方向，尤其在今年呈爆发式申报，PD-(L)1 占比近半。在那些 PD-1/L1 的搭档中，国内国外谁最热？Insight 整理了国内外的靶点热度比拼，Top4 分别是他们：TGFβ、4-1BB、CD47、CTLA-4。无论是全球还是国内，最火的靶点搭档都是 TGFβ。不过，在全球 11 个已经进入临床阶段的 PD-(L)1/TGFβ 双抗或双功能融合蛋白中，除了默克大名鼎鼎的 M7824 外，10 个都来自于中国。从首次申报临床时间来梳理，恒瑞是最先申报的一家，也是进展最快的一家，率先挺进 II/III 期临床。2018 年 2 月，恒瑞 SHR-1701 首次申报临床，早于默克 M7824 当年年末在国内的首次申报；紧随其后申报的是普米斯生物，PM8001 和 PM8002 在 2019 年和 2020 年先后在国内申报临床。在 2021 年以前，包括默克，国内仅有这 4 款产品进入到临床阶段，不过 2021 年迎来了 PD-(L)1/TGFβ 双靶点药物的申报高峰，从 1 月至今几乎每个月都有新申报的同靶点产品，截至八月底，今年已经申报了 7 款。国内 PD-(L)1/TGFβ 双靶点药物申报及进展来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）PD-(L)1/TGFβ 研发火热很大程度上来自于默克的 M7824。在 2018 ASCO 上，M7824 用于 NSCLC 的临床试验（NCT02517398）数据惊艳亮相。该研究入组 80 例未曾使用过 PD-1 抑制剂的晚期 NSCLC 患者。结果显示，在 1200 mg 剂量组的 40 例患者中，M7824 二线治疗晚期 NSCLC，总人群 ORR 为 27.5%，PD-L1 阳性（≥1%）患者的 ORR 达到了 40.7%（11/27），PD-L1 高表达（≥80%）患者的 ORR 更是高达 71.4%（5/7），比一般 PD-1 疗效数据翻倍。2019 年 2 月，葛兰素史克以总额 37 亿英镑与默克集团签署合作协议，授权引入 M7824 双功能融合蛋白免疫疗法。2020 年 ESMO 大会上公布了该研究的三年随访结果，数据仍然优异，1200 mg 剂量组在 12、24 和 36 个月的 OS 率分别为 66.2％，39.7％ 和 23.2％。PD-L1 阳性（≥1%）患者的中位 OS 为 21.7 个月，PD-L1 高表达患者（≥80％）仍尚未达到中位 OS。PD-L1 阳性患者的 36 个月 OS 率为 33.6％，PD-L1 高表达患者为 66.7％。与目前的 PD-1 单抗的 3 年 OS 率相比，特别是在 PDL1 高表达人群，均有显著提升。然而，这款明星药后续发展看起来似乎不太积极，在今年年内，已经遭遇三连败，为同类药物的研发带来了一丝阴影。
M7824 首项失败的临床来自于与 K 药头对头 PK 的 3 期临床。基于 M7824 在肺癌二线优效数据，M7824 继续探索了与 K 药头对头比较一线治疗 PD-L1 高表达（TPS≥50%）人群的三期临床（NCT03631706）数据。然而在 2021 年 1 月 20 日，默克宣布 INTR@PIDLung 037 研究疗效未达预期，与 K 药的头对头翻车了。3 月 16 日，德国默克宣布 M7824 又一项临床失败，未能达到预设的主要终点。这是一项二线治疗胆管癌（BTC）的 II 期临床。8 月 23 日，默克又宣布了一线治疗胆管癌 II 期临床的失败。不过，临床研究的失败原因是多方面的，目前，M7824 仍在探索一线和二线宫颈癌、进展型 NSCLC、三阴乳腺癌适应症。希望这款重磅药后续进展顺利，也期待国产同类产品的未来数据能为这个领域带来新的曙光。虽然国内 4-1BB 屈居第 4 位，但全球范围内 4-1BB 热度直逼 TGFβ，目前有 10 款 PD-(L)1/4-1BB 双抗处于临床开发当中，其中国产、国外项目各半。4-1BB 即 CD137，是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF9）成员，主要表达于活化的 T 细胞、NK 细胞和树突状细胞等肿瘤免疫细胞。研究表明，抗 4-1BB 激动性抗体可以诱导 CD8+T 细胞释放更多的效应分子，增加增殖，减少 CD8+ T 细胞的凋亡，从而增强抗肿瘤免疫力。在 4-1BB 靶向抗体的研发中，肝毒性是其面临的主要问题，双抗有望增强其药理作用，同时降低肝毒性。目前针对 4-1BB 的双抗研发暂处于较早期，全球范围内最快仅进展至临床 I/II 期，分别是科望生物/Inhibrx 的 ES101 和 Genmab/BioNTech 的 GEN1046。科望的 ES101（INBRX-105）引进自 Inhibrx 公司，科望拥有其大中华权益。这是一种靶向 PD-L1 及 4-1BB 的四价双特异性抗体，具有 PD-L1 结合依赖性激活 4-1BB 的作用机制。ES101 实现了对免疫细胞激活的「去闸加油」的概念。去闸是通过 PD-L1 抗体对 PD-1/PD-L1 通路抑制的解除；加油则是通过 4-1BB 抗体对 4-1BB 介导的免疫细胞激活。根据 Insight 数据库，ES101 在 2019 年 5 月首次启动临床，2021 年 4 月已启动 1b/2 期临床。来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）Genmab/BioNTech 的 GEN1046 也在 2021 SITC 上公布了 1/2a 期临床数据，研究纳入 61 例晚期实体肿瘤患者，37% 的患者先前接受过 PD-1/-L1。结果显示，GEN1046 治疗 ORR 为 6.5%（4/61），DCR 达 65.6%，并且在 1 例三阴乳腺癌、1 例卵巢癌和 2 例非小细胞肺癌 (2/6) 患者中观察到部分缓解。除了 TGFβ 和 4-1BB 之外，CD47、CTLA-4、TIM-3、LAG-3 也是双抗研发中的热门，无论是单抗联合用药研究，或是双抗研发，都不在少数。不过，值得一提的是，除了 TGFβ 和经典的 CTLA-4 进入 3 期以外，大部分双抗产品也还处于较早期临床研发当中。期待后续临床数据的逐渐披露，指引双抗研发走向更光明的未来，为亟待新疗法的癌症患者带来治疗新希望。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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