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贝伐珠单抗在乳腺癌治疗中的困局：赢 PFS 输 OS ，我们需要反思什么？

2021-09-03 00:00:00本文来源: Insight数据库

近两年笔者发现临床上非常喜欢超说明书使用小分子的抗血管生成药物。

小分子抗血管生成药物一般都推荐的二线及二线以上治疗，例如，根据指南、药品说明书、国家医保目录：安罗替尼批准用于晚期肺癌的三线治疗，阿帕替尼批准用于晚期胃癌的三线治疗，瑞戈非尼批准用于晚期结直肠癌三线治疗。也就是说这些小分子抗血管生成药物本是无治疗手段时候最后的一项选择。

但在临床上很多肿瘤医师在执行晚期肿瘤一线/二线治疗方案（PD-1/靶向药物/化疗）时，喜欢加点小分子抗血管生成药以增强疗效。

笔者猜测，可能是因为贝伐珠单抗联合化疗在肺癌治疗大获成功以及厂家坚持不懈的广泛宣传让使很多肿瘤科医师对抗血管生成药物产生一个错觉：抗血管治疗联合使用能增强疗效，用点没错的。但是我不知道大家思考过一个问题没有：2021 年全球乳腺癌的新发病例为 221 万，肺癌新发病例为 220 万，乳腺癌的发病率已经超过了肺癌成为发病率第一高的肿瘤，为什么一个这么大市场的瘤种没有抗血管生成药物的身影？

真相是，在十几年前贝伐珠单抗就开始挑战晚期乳腺癌治疗的一线治疗，早在 2008 年贝伐珠单抗甚至已经获得 FDA 的快速审批，但最终在 2010 年贝伐珠单抗遇到严重的滑铁卢，由于当时贝伐珠单抗注射液（商品名：安维汀）还未在国内上市，能用的上贝伐珠单抗的国内病人凤毛麟角，再加之时代久远，大家也很少提及，所以现在知道这个真相人也很少。从事临床研究的工作人员都非常了解这次失败，以至于后来上市抗血管生成药物都失去了染指这块大蛋糕的欲望。

我们今天再来回顾一下贝伐珠单抗在乳腺癌中的三大临床研究，讨论一下为什么抗血管生成药物很难走出「赢 PFS」「输 OS」的困局。

赢在 PFS 的贝伐珠单抗

贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究实验设计

2007 年贝伐珠单抗意气风发，E2100 临床研究在顶级期刊新英格兰杂志发布。E2100 是针对晚期转移性乳腺癌患者（MBC）使用紫杉醇联合贝伐珠单抗 VS. 紫杉醇头对头比较研究。

研究表明，紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗组患者 PFS 较单用紫杉醇组患者延长接近 1 倍（mPFS 11.8 个月 VS. 5.9 个月，P<0.0001），且未见明显增加不良反应，安全性良好。2008 年 2 月，FDA 通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗+紫杉醇用于未接受化疗的 Her-2 阴性晚期转移性乳腺癌患者的一线治疗。

E2100 研究的巨大成功给了后来研究者很大的信心，E2100 后雨后春笋般的很多研究报道有力的支持贝伐珠单抗在治疗 MBC 一线和二线治疗地位。例如：

2008 年 Shaughnessy 和 Brufsky 报道，对一线化疗治疗失败的 MBC 患者，贝伐珠单抗联合化疗的 PFS 明显长于对照组 (7.2 个月比 5.1 个月，P = 0.0072)；
2009 年公布的 AVADO 研究数据，低剂量或高剂量贝伐珠单抗联合多西他赛治疗的 Her-2 阴性 MBC 患者 PFS 均明显长于对照组患者；
2011 年公布的另一项临床研究 RIBBON-1 入组了 1000 多例 MBC 患者，结果显示，贝伐珠单抗联合卡培他滨或联合紫杉醇/蒽环类治疗的 Her-2 阴性 MBC 患者 PFS 均明显长于单纯化疗者（前者 mPFS 8.6 个月 VS. 5.7 个月，P = 0.0002；后者 mPFS 9.2 个月比 8.0 个月，P = 0.0001）。

在这些研究里 E2100/AVADO/ RIBBON-1 被称为贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究。

图：贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究 PFS 汇总分析（参考文献 1）

三大临床研究均将 PFS 列为主要的研究终点。PFS 结果汇总分析，化疗中加入贝伐珠单抗 PFS 获得了统计学上显著的获益 [总体 HR 为 0.70（95% CI，0.57 至 0.86）]，相当于将基于贝伐珠单抗的治疗方案的无疾病进展危险降低 30%。在研究之间观察到具有统计学意义的异质性（P = 0.0006），I ² = 77%。

2010 年的风云突变

图：贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究最终结果

图：贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究 OS 汇总分析（参考文献 1）

随着在三大临床研究推进，在 2010 年三大研究的 OS 结果全部出炉。最终 OS 结果令人大跌眼镜，三大研究集体沦陷，巨大的 PFS 优势并没有转化成 OS 的获益，OS 汇总结果 HR 0.95, 95% CI, 0.85-1.06。

随后在 2010 年 7 月 20 日 FDA 药物评估和研究中心的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）上，FDA 综合 E2100，AVADO 和 RIBBON-1 这 3 项临床试验的疗效和安全数据，发现贝伐珠单抗仅能延长患者 PFS，却不能改善患者 OS，而且严重不良反应的发生比例却有所提高，在投票环节，以 12 票赞成对 1 票反对的结果撤销了贝伐珠单抗联合化疗相用于晚期乳腺癌的一线治疗批准。

其他的一些小分子抗血管生成药物（TKIs）舒尼替尼等在晚期乳腺癌临床研究基本以失败告终，联合化疗或其他靶向治疗对生存时间无明显改善，而单药总缓解率在 11% 以下。

反弹性增长（rebound growth）

乳腺癌抗血管生成治疗始终跳不出「赢 PFS，输 OS」的困境引发新药研发和临床研究领域对此的思考。

对于抗血管生成药物耐药机制研究发现，抗血管生成治疗未延长 OS，首要原因当属停药后的「反弹性增长（rebound growth）」。经典证据是 Mancuso 等发现，使用抗血管生成药物 7 天后动物移植瘤 MVD 明显降低，但停药 7 天后又几乎恢复原状。这源于抗血管使肿瘤血管退缩，缺氧环境导致瘤内的缺氧诱导因子（HIF）上调，激活 c-MET-VEGF 通路。一旦停止使用抗血管生成药物，失去抑制的新血管就会大量生成而使肿瘤「反弹」。

图：A，未经抗血管生成治疗的肿瘤密集血管；B，经过 7 天抗血管生成治疗后的血管开始正常化，血管密度稀疏；C，抗血管生成治疗停药 2 天后，血管开始迅速再生；D，抗血管生成治疗停药 7 天后，正常血管再次被肿瘤血管取代，其密度已经恢复到抗血管治疗前水平。（图源：参考文献 2）

再谈「A+T」的争议

图：NCCN 非小细胞肺癌（NSCLC）

实际上在肺癌领域也有赢「PFS」输「OS」的案例，那就是这几年争议颇多的「A+T」模式。

虽然厄洛替尼+贝伐珠单抗（A+T）治疗模式得到 EMA 的批准和 NCCN/CSCO 指南推荐用于 EGFR 突变的晚期 NSCLC，但这种治疗模式始终没有得到 FDA 批准，我们不禁要问为什么？仔细梳理一下会发现：

「A+T」三大临床研究 JO25567/NEJ026/ CTONG1509 仅仅证实了「A+T」模式的 PFS 获益，并没有 OS 显著获益确凿证据。而 JO25567 研究最终结果发现，「A+T」与单独的厄洛替尼相比 OS 疗效相当，「A+T」中位 OS 甚至比单药厄洛替尼的 OS 还低 0.4 个月 (mOS 47.0 m vs 47.4 m ;HR 0.81; 95 % CI, 0.53-1.23; P = 0.3267)。

前事不忘、后事之师，现在想想：在「贝伐珠单抗治疗乳腺癌适应症撤回」的前车之鉴情况下，FDA 慎重的搁置了「A+T」审批也是很自然而然的事了。