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Keytruda 一线尿路上皮癌获 FDA 完全批准，Tecentriq 撤回三阴乳腺癌适应症

2021-09-01 00:00:00本文来源: Insight数据库

8 月 31 日，默沙东宣布，美国 FDA 已将帕博利珠单抗（Keytruda）一线治疗晚期尿路上皮癌（mUC）的加速批准转为正式批准。此外，FDA 还修订了该标签，用于治疗含铂化疗不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

值得注意的是，这项适应症是此前遭遇撤回风波的 6 个 PD-1/L1 适应症之一，这些适应症基于 2 期临床的替代终点获得了加速批准，而又在 3 期确证性临床中错过了主要终点。本次，Keytruda 的尿路上皮癌适应症无疑打了一个漂亮的翻身仗。

Keytruda 的尿路上皮癌适应症

2017 年 5 月，基于 KEYNOTE-052 的积极结果，Keytruda 获 FDA 加速批准一线治疗不适合接受含顺铂化疗的PD-L1阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，或不适合接受任何含铂化疗（无论PD-L1状态如何）的患者。

然而遗憾的是，后续的确证性 3 期临床 KEYNOTE-361（NCT02853305）未能达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。2021 年 5 月，Lancet Oncology 上发表了 KEYNOTE-361 的最新数据。

DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00152-2

KEYNOTE-361 是一项随机、开放标签、3 期试验，纳入了 1010 名 ≥ 18 岁的未经治疗、局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌患者，按 1:1:1 分为 3 组，分别接受帕博利珠单抗+化疗（n=351）、帕博利珠单抗单药（n=307）、单独化疗（n=352）的治疗。

在 2016 年 10 月 19 日至 2018 年 6 月 29 日期间，平均随访 31.7 个月（IQR 27.7 - 36.0），Keytruda 联合化疗组中位 PFS 为 8.3 个月（95%CI: 7.5-8.5），化疗组为 7.1 个月（6.4-7.9）（HR = 0.78，95%CI: 0.65-0.93；p = 0.0033），无显著差异；Keytruda 联合化疗组的中位 OS 为 17.0 个月（14.5 - 19.5），Keytruda 单药组的中位 OS 15.6 个月（12.1-17.9），而化疗组的中位 OS 为 14.3 个月（12.3 - 16.7）（HR = 0.86，95%CI: 0.72-1.02；p = 0·0407）。

尽管这项确证性 3 期临床未能达到积极结果，不过在 4 月份的投票表决中，咨询委员会仍然以 5:3 给与了支持。今日，FDA 也给出了积极回应，将加速批准转变为了完全批准。

默沙东实验室临床研究副总裁 Scot Ebbinghaus 博士说：「在治疗格局不断变化的同时，某些新确诊且不适合接受含铂化疗的晚期尿路上皮癌患者仍存在未满足的需求。」同领域治疗手段的缺乏或许是 K 药这项适应症得以转为正式批准的重要原因之一，同时，FDA 也根据 3 期确证性临床的具体结果对批准适应症进行了修订。

默沙东 Keytruda 在膀胱癌癌种上的布局广泛。不光是本次完全批准的一线疗法适应症，K 药还被批准用含铂化疗后进展、或在含铂化疗新辅助/辅助治疗的 12 个月内出现疾病进展的 mUC 患者，以及卡介苗无反应且不适宜接受膀胱切除术的高风险非肌肉浸润性膀胱癌原位癌患者。

Tecentriq 三阴乳腺癌适应症被撤回，

FDA 的 PD-1/L1 审评风暴中已有 7 撤销，2 悬而未决

同样经历了 3 期临床失败，罗氏的 PD-L1 单抗阿替利珠单抗（T 药，Tecentriq）三阴乳腺癌适应症尽管获得了 FDA 肿瘤咨询委员会 7:2 的大比分支持，却遭遇了与 Keytruda 不同的命运。

上周五，罗氏宣布自愿撤回 T 药联合化疗用于 PD-L1 阳性不可切除局部晚期或转移性三阴乳腺癌（mTNBC）的加速批准适应症。不过该公司同时表示，该决定仅影响美国的 mTNBC 适应症，不影响 Tecentriq 在美国和美国以外包括 mTNBC 在内的其他批准适应症。

罗氏在公告中称，这一决定是在与 FDA 的商议后、根据该机构对当前 mTNBC 治疗前景的评估以及加速批准计划的要求而做出的。或许 K 药在该癌种领域的完全批准是 FDA 否定继续保留 T 药的必要性的原因之一，同时 Trop-2 ADC 也是乳腺癌领域冉冉升起的新星。Tecentriq 昔日曾是首个获批治疗三阴乳腺癌的肿瘤免疫疗法，如今似乎已经风光不再。

回顾获批历程，2019 年 3 月，Tecentriq 联合紫杉醇用于 PD-L1 阳性转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的适应症基于 IMpassion130 研究的 PFS 结果而获得加速批准。在这项研究中，对于 PD-L1 阳性患者，Tecentriq 联合白蛋白紫杉醇比单独使用白紫的病情恶化或死亡率降低了40％。

IMPASSION-130，来自 NEJM

DOI: 10.1056/NEJMoa1809615

该适应症的继续批准该取决于多中心、随机、双盲 III 期研究 IMpassion131 的结果。该项研究评估阿替利珠单抗联合紫杉醇在此前未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者中的疗效与安全性，然而未能达到其 PFS 主要终点。

而 Keytruda 在 2020 年 11 月基于 3 期临床 KEYNOTE-355 试验的结果而获批一线治疗三阴乳腺癌。这一试验纳入了 323 名 PD-L1 阳性 TNBC 患者，评估 K 药+化疗相较于安慰剂+化疗的疗效和安全性。与安慰剂组相比，Keytruda 将疾病进展和死亡风险降低了 35%（HR=0.65，95% CI，0.49，0.82；p=0.0012）。Keytruda 组中位无进展生存期（PFS）为 9.7 个月，对照组为 5.6 个月；中位缓解持续时间（DOR）为 19.3 个月，对照组这一数值为 7.3 个月。

目前，还有两个 PD-1/L1 适应症悬而未决，分别是 K 药二线治疗肝细胞癌的适应症，以及 T 药一线治疗尿路上皮癌的适应症。这两个适应症分别获得 FDA 专家 8:0 和 10:1 的压倒性投票支持，其命运还要看后续进行中的 3 期临床。

PD-1/L1 适应症撤回情况