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为何 mRNA 技术能让巨头斥巨资入局？

2021-08-21 00:00:00本文来源: Insight数据库

周四晚上，苏州艾博生物宣布完成总额超过 7 亿美元的 C 轮融资，合计人民币为 45 亿元，距离其上一次的 6 亿元融资才刚过去 4 个月。要知道，即使到 IPO 阶段，也并非每一个生物公司都能募集到这么多资金。

为何艾博生物能融这么多钱？除了 mRNA 这个赛道备受关注外，这期间艾博生物还取得了一个阶段性的重要成果，这就是其与军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物共同研制的新型冠状病毒 mRNA 疫苗（ARCoV）的 2 期临床试验已经完成，目前正在推进 3 期临床试验。不过，2 期临床结果尚未披露。

实际上，国外医药领域近来一段时间也在 mRNA 领域动作频频。本月，制药巨头赛诺菲公司以 32 亿美元的现金收购了 mRNA 技术研发公司 Translate Bio，这个合作并非凭空而起，早在 2018 年，赛诺菲就与 Translate Bio 达成合作，利用 mRNA 技术来研发流感疫苗。新冠疫情出现后，mRNA 技术大放异彩，在疫苗研发、抗肿瘤方面都有广阔的前景，于是赛诺菲和 Translate Bio 的合作迅速升温，赛诺菲也顺势将当年的合作伙伴收入麾下。

事实上，除了赛诺菲，很多制药巨头都在布局这一领域，如同当年肿瘤免疫领域免疫检查点治疗出现一样，mRNA 技术可能给疾病治疗领域带来耳目一新的变化。

mRNA 技术的简要回顾

早在上世纪 60 年代，mRNA 被发现以来，科学家对它的兴趣就一直有增不减。1969 年，科学家首次在体外分离出 mRNA，此后 mRNA 的递送系统、免疫应答、稳定性不断地得到强化，于是有人尝试用 mRNA 来进行肿瘤疫苗的开发。

1995 年，科学家使用 mRNA 来表达癌症抗原。数年后，有关 mRNA 抗肿瘤的第一个临床试验启动了。只不过这时候的 mRNA 技术锋芒尚未显露出来，因为该技术还存在不少问题，如 mRNA 引起机体的过度免疫反应以及递送等问题。

图 1. 对 mRNA 技术贡献较大的几位先驱，图片来自 the-dna-universe.com

但总有人会迎难而上。上世纪 80 年代，来自匈牙利的女科学家卡特琳·卡里科（Katalin Karikó）同样对 mRNA 技术感兴趣（我们昨天刚分享过卡特琳·卡里科的故事），她觉得可以利用 mRNA 技术来进行基因治疗。这是因为，当时雄心勃勃的人类基因组计划（HGP）刚启动不久，之所以投入巨资来研究人类的基因，其中一个很重要的原因是科学家希望通过基因来了解人类的疾病，当时科学家认为只要破译人类的基因，大多数疾病就会通过基因来解决。然而，情况并不是那样，人类的基因组信息是经历千百万年进化而来，任何一个小的改动都可能会造成致命的影响。因此，部分科学家将关注的目标转向于承载基因转录的「信使」——mRNA，通过对这一物质进行调控，特定地表达蛋白，以此来达到治疗疾病的目的。

2000 年之后的十年时间里，先后诞生了数家 mRNA 公司，如 Merix、Curevac、BioNtech、ModeRNA（四家公司都先后上市），它们都希望能利用 mRNA 技术来治疗疾病，但将细胞内的 mRNA 作为一种药物来治病，需要克服两大问题：1. 如何克服外源的 mRNA 带来的过度免疫应答；2. 如何让 mRNA 顺利地进入细胞，并将遗传信息翻译给蛋白质。

2005 年，卡里科和她的合作伙伴魏斯曼在 Immunity 发文，通过将 mRNA 的尿苷酸换成假尿苷酸，在激起免疫应答的同时，不会造成严重的免疫应答，此后她来到 BioNtech 公司，继续优化 mRNA 技术，使其更加稳定，从而让 mRNA 技术真正成为一种潜在的治病良方。

实际上，在 mRNA 技术成熟之前，不少人看到了它的价值。只是他们在遇到一时难以逾越的障碍时就放弃了。卡里科在异常艰难的环境中选择了坚持，当时她无法通过该项目申请基金、没有固定的教职，还差点被学校扫地出门。如今新冠病毒肆虐，整个世界都需要这个技术来拯救。

在 mRNA 技术日渐成熟后，它需要的是一个机会来证明自己的实力。2015 年，当寨卡病毒在南美洲肆虐的时候，Moderna 公司开始利用 mRNA 技术来制备寨卡疫苗，只不过当时这项技术没有引起业内很大的兴趣，2020 年年初的新冠疫情，mRNA 技术就彻底地爆发了。

mRNA 疫苗技术到底难在哪？

传统的疫苗制备技术是使用灭活、减毒的方式来制备，这也是利用机体天然地对病原体表面抗原来进行免疫应答，从产生相应的抗体，进而获得免疫。但在制备灭活、减毒的病毒时，周期长，工艺复杂，而 mRNA 疫苗则完全不需要这样，它只需要知道病毒表面特定抗原的序列，即可生产出相应的 mRNA，利用这些特定的 mRNA 激起身体的免疫应答，在病毒侵袭人体时，我们体内早已准备好了相应的抗体，从而达到保护的目的。

图 2.mRNA 在细胞内的主要功能，图片来自 the-dna-universe.com

那么，mRNA 技术是如何来产生抗体的呢？在高中生物课本上，我们就知道 DNA 是生命信息的主要载体，而蛋白质则是将这些信息翻译过来的结果，然而 DNA 上的遗传信息是怎么表达在蛋白质上呢，这就是通过细胞中另一种重要的生命大分子 mRNA，它由腺嘌呤，鸟嘌呤，胞嘧啶和尿嘧啶组成，能够通过碱基互补配对的方式将 DNA 上面的遗传信息转录过来，然后再将这些信息翻译出来，最后合成特定的蛋白质。

此次新冠肺炎，Moderna 公司充分发挥了 mRNA 技术的优势，其制备 mRNA 新冠疫苗速度之快令人咂舌。2020 年 1 月初，中国学者公布新冠病毒序列，仅数天后，Moderna 公司就启动了新冠疫苗的研发，并仅通过新冠病毒的序列就设计出新冠病毒表面与人体细胞结合刺突蛋白（S 蛋白）的 mRNA 序列，当人体细胞识别到这些 mRNA 序列，就如同探测到新冠病毒侵袭，迅速启动免疫应答，合成相关的抗体。而新冠病毒真正地侵袭人体时，由于人体储存有新冠病毒抗体，从而能很好地进行预防。

虽然 mRNA 技术被很多制药巨头看好，但它们大多数采取合作或并购的方式来杀入这一领域，这主要是 mRNA 技术壁垒较高，这也是目前该领域只有几家公司做得比较好的原因所在。首先是 mRNA 的序列设计，良好的设计能提高 mRNA 在体内的留存和作用时间，降低免疫原性，还能使 mRNA 序列更高效地表达抗原蛋白，其次在递送系统方面，由于 mRNA 的分子量可达 300-5000 kDa，难以逾越细胞膜这一障碍，目前业内认为比较好的递送系统是脂质微粒（LNP），它的主要成分与细胞膜的组分相似，因此能较好地将特定的 mRNA 递送至细胞质中，进而在核糖体中将遗传信息翻译为多肽，最后折叠成蛋白，即抗体。

通过新闻我们不时看到 mRNA 疫苗产生了诸多不良反应，一方面说明这个技术仍有继续优化的空间，但这仍然掩盖不了它巨大的优势。辉瑞/BioNtech 和 Moderna 分别研发的新冠疫苗 BNT162b2、mRNA-1273，整体保护率高达均接近 95%，高于其他工艺生产的新冠疫苗。

mRNA 技术未来的可能应用

让我们再回到 2015 年。当时南美洲的寨卡病毒大流行，很多孕妇生下不健康的小头儿，于是研究者想通过 mRNA 表达一段寨卡病毒表面识别人体细胞 E 蛋白二聚体的序列，当这一特殊的 mRNA 注入体内时，就像寨卡病毒进入人体一样，能激起体内的免疫应答，产生中和抗体进而对寨卡病毒进行杀伤。两年前（2019 年），寨卡 mRNA 疫苗开始进入临床试验，目前该试验仍在进行中。

图 3. 通过 mRNA 技术生产寨卡疫苗，在小鼠身上实验，图片来自 cell.com

除了制备疫苗外，mRNA 技术还能在哪些领域一展身手？目前，在 Clinical Trial 网站上，有大约 80 项有关 mRNA 技术的临床试验在开展，有用来制备流感疫苗、肿瘤疫苗、宫颈癌疫苗、非小细胞肺癌疫苗、食管癌疫苗，以及呼吸道合胞体病毒、寨卡病毒疫苗等，但最多的还是新冠疫苗的临床试验。由此可见，mRNA 技术主要用来开发肿瘤疫苗和流行病疫苗。

所谓的肿瘤疫苗是指通过将肿瘤相关的抗原导入人体，刺激人体自身免疫系统产生应答，进而达到控制或消灭肿瘤的目的。此前我们开发的肿瘤疫苗基本上为预防性疫苗，而无治疗性疫苗，如宫颈癌，由于 mRNA 技术有快速表达肿瘤表面抗原的能力，因此是制备治疗性疫苗的有力武器。也许不久的未来宫颈癌疫苗不仅可以预防，还有治疗的作用。

除此之外，人类的另一顽疾——艾滋病，其疫苗也可以通过该技术进行开发。目前，尚未研发出有效预防艾滋病毒的疫苗，其开发之所以难度大，主要是因为艾滋病毒表面抗原变异快，由于 mRNA 疫苗制备周期短、工艺简单等优势，理论上可以通过识别艾滋病毒表面抗原，从而快速制备出疫苗来对艾滋病毒进行杀伤。流感疫苗的有效性也备受争议，主要是流感病毒变异快，mRNA 技术在这一领域也有用武之地，可提高流感疫苗的有效性。

新冠肺炎期间，mRNA 新冠疫苗从其出现到被紧急获批使用，只有短短的 10 个多月时间，应该说是创造了历史。不管是未来它被用来研制流行性病毒的疫苗，抑或是肿瘤疫苗，都大有前途，这也是辉瑞、赛诺菲、阿斯利康等制药巨头不惜巨资，挤入这一赛道的原因所在。

参考文献：

[1] https://www.x-mol.com/paper/1365066078336151552/t

[2] https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMcibr1701402?articleTools=true

[3] https://clinicaltrials.gov/

[4] https://www.modernatx.com/pipeline

[5] http://www.frostchina.com/?p=10323

[6] https://www.cn-healthcare.com/article/20210527/content-555251.html

[7] https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(17)30195-2

[8] https://the-dna-universe.com/2021/04/15/the-history-of-mrna-applications/

编辑：加一

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