有望实现乙肝「功能性治愈」，GSK 新型寡核苷酸疗法拟突破性治疗

8 月 9 日，CDE 官网公示，拟将葛兰素史克的慢性乙肝新药 GSK3228836 注射液纳入突破性治疗。GSK3228836 是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在实现乙肝的「功能性治愈」。功能性治愈是指病毒没有完全消除但处于低水平，无需药物即可由自身免疫系统控制。

GSK 与 Ionis 在 2019 年 8 月达成合作，共同开发 IONIS-HBVRx 和 IONIS-HBV-LRx，前者即为 GSK3228836（又称 ISIS 505358，GSK'836）。根据协议，GSK 将负责这两种药物随后的所有研发、监管和推广活动，Ionis 公司则获得高达 2.62 亿美元的里程碑付款和相应的销售分成。

作为反义寡核苷酸 (ASO) 疗法，GSK3228836 旨在特异性识别乙肝病毒在肝细胞中用于制造病毒抗原的 mRNA，通过募集肝脏自身的酶将其消化成非活性形式来帮助破坏 mRNA。mRNA 水平的降低将导致肝细胞产生的病毒抗原 (HBsAg) 减少。

在 2020 年 8 月，GSK 公布了 2a 期临床结果。2a 期研究对 31 名患者给予 150mg 和 300mg 两种剂量组的 4 周皮下注射给药，最后一次给药后，所有患者接受替诺福韦或恩替卡韦治疗六个月，观察 HBsAg 是否持续检测不到。试验主要终点包括安全性和耐受性，主要疗效分析包括血清 HBsAg 和血浆乙型肝炎病毒 DNA 从基线到 4 周治疗期结束（第 29 天）的变化。

对于 300 毫克 GSK'836 剂量组，此前接受过核苷酸类似物治疗（NA）和未接受过核苷酸类似物治疗的患者亚组中均观察到了 HBsAg 的降低：

在此前接受过 NA 治疗组 (n=4) 中，观察到乙肝表面抗原水平降低 2.51 log 10，而安慰剂组仅降低 0.01（n=2、p=0.4）。其中 3 名患者在第 29 天时降幅 ≥ 3.0 log 10 IU/mL。

而在 NA 初治组 (n=12) 中，平均乙肝表面抗原水平降低 1.56 log 10 IU/ml（p=0.001）。到第 29 天，其中 3 名患者的降幅≥3.0 log 10 IU/mL。乙肝 DNA 平均降低达到 1.66 log10 IU/mL（p＜0.001）。

根据这些数据，葛兰素史克在欧洲、非洲、北美和亚洲的多个国家开展一项 2b 期临床计划，其中包括 B-Clear、B-Fine 和 B-Together 三个研究。根据 Insight 数据库，这三项 2b 期临床已经分别在 2020 年 7 月、10 月和 2021 年 1 月公示启动。

IIb 期临床情况（Insight）

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）