来自 CDE 官网
PARP 抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效,然而无论是单药使用还是联合疗法,血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。近期文献表明,这部分不良反应可能来源于已上市 PARP 抑制剂对于 PARP2 的抑制,而 PARP2 并非疗效所必须。因此,阿斯利康设计了选择性抑制剂 AZD5305,旨在克服已有 PARP 抑制剂的副作用,构建下一代 PARP 抑制剂。
2021 AACR 会议上,阿斯利康首次披露了 AZD5305 的结构及早期数据。作为一种高效的 PARP1 选择性抑制剂,AZD5305 在具备显著 PARP1-DNA 捕获活性的同时无 PARP2 活性,也不结合 PARP 家族任何其他成员。该药具有优异的二级药理学和理化特性,且在临床前动物模型中表现出高口服生物利用度。
在临床前毒理学模型中,AZD5305 显示出了优于奥拉帕利的特性。当在大鼠中以临床等效剂量给药 14 天后,奥拉帕尼(PARP1/2 抑制剂)可导致血红蛋白减少多达 50%,与临床观察到的贫血一致;而相同的实验条件下,当以预测的临床有效剂量给药时,AZD5305 对任何血液学参数都没有影响。
在体外,AZD5305 选择性抑制 DNA 修复途径缺陷细胞系的生长,其 IC50 在个位数 nM 范围内,而在其他细胞中没有或几乎没有生长抑制作用(IC50 >10μM),这表明 AZD5305 在临床上具有改善的治疗指数的巨大潜力。与奥拉帕利 100 mg/kg QD 相比,用 AZD5305 ≥ 0.1 mg/kg QD 治疗 PDX 模型可使肿瘤消退程度更深,停止给药后疗效持续时间也显著延长。
基于这些令人鼓舞的临床前数据,AZD5305 有望成为较其他 PARP 抑制剂具有更强疗效和安全性的下一代 PARP 抑制剂,且具有作为单一疗法和组合疗法的多种临床开发选择,被视为阿斯利康重磅炸弹奥拉帕利的潜在继任者。
来自 AACR 年会
根据 Insight 数据库,AZD5305 于 2020 年 10 月首次在国外启动 1 期临床 PETRA 研究(NCT04644068),而本次申报临床属于国内首次申报。
来自 Insight 全球新药数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)
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