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阿斯利康申报下一代 PARP 抑制剂

2021-07-06 00:00:00本文来源: Insight数据库

7 月 6 日,CDE 官网显示,阿斯利康在国内申报了继奥拉帕利之后的第二款 PARP 抑制剂 AZD5305。相较于 PARP1/2 抑制剂奥拉帕利,这是一款 PARP1 选择性抑制剂,有望克服已上市 PARP 抑制剂的副作用。


来自 CDE 官网


PARP 抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效而无论是单药使用还是联合疗法,血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用近期文献表明,这部分不良反应可能来源于已上市 PARP 抑制剂对于 PARP2 的抑制,而 PARP2 并非疗效所必须因此,阿斯利康设计了选择性抑制剂 AZD5305,旨在克服已有 PARP 抑制剂的副作用,构建下一代 PARP 抑制剂


2021 AACR 会议上,阿斯利康首次披露了 AZD5305 的结构及早期数据。作为一种高效的 PARP1 选择性抑制剂,AZD5305 在具备显著 PARP1-DNA 捕获活性的同时无 PARP2 活性,也不结合 PARP 家族任何其他成员。该药具有优异的二级药理学和理化特性,且在临床前动物模型中表现出高口服生物利用度。



在临床前毒理学模型中,AZD5305 显示出了优于奥拉帕利的特性。当在大鼠中以临床等效剂量给药 14 天后,奥拉帕尼(PARP1/2 抑制剂)可导致血红蛋白减少多达 50%,与临床观察到的贫血一致;而相同的实验条件下,当以预测的临床有效剂量给药时,AZD5305 对任何血液学参数都没有影响。


在体外,AZD5305 选择性抑制 DNA 修复途径缺陷细胞系的生长,其 IC50 在个位数 nM 范围内,而在其他细胞中没有或几乎没有生长抑制作用(IC50 >10μM),这表明 AZD5305 在临床上具有改善的治疗指数的巨大潜力。与奥拉帕利 100 mg/kg QD 相比,用 AZD5305 ≥ 0.1 mg/kg QD 治疗 PDX 模型可使肿瘤消退程度更深,停止给药后疗效持续时间也显著延长。


基于这些令人鼓舞的临床前数据,AZD5305 有望成为较其他 PARP 抑制剂具有更强疗效和安全性的下一代 PARP 抑制剂,且具有作为单一疗法和组合疗法的多种临床开发选择,被视为阿斯利康重磅炸弹奥拉帕利的潜在继任者。


来自 AACR 年会


根据 Insight 数据库,AZD5305 于 2020 年 10 月首次在国外启动 1 期临床 PETRA 研究(NCT04644068),而本次申报临床属于国内首次申报。


来自 Insight 全球新药数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)





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