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克服 KRAS G12C 抑制剂耐药并产生协同作用，FAK 抑制剂又有新进展

2021-06-25 00:00:00本文来源: Insight数据库

6 月 25 日，应世生物与上海交大院附属瑞金医院合作在 Advanced Science 上在线发表了题为「Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition Synergizes with KRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK–YAP Signaling」的研究论文。

该研究发现肿瘤细胞在 KRAS G12C 抑制剂作用下可通过诱导局部黏着斑激酶（FAK）活性产生耐药，由此影响疗效，并证实了联合 FAK 抑制剂（IN10018）和 KRAS G12C 抑制剂的治疗策略能实现协同抗癌作用，可以同时降低其耐药反应使抗癌作用更加持久。

FAK 是包含 KRAS 在内的 RAS 信号通路的下游基因，FAK 抑制剂在多个动物模型中显示抗 KRAS 突变型癌症效果。FAK 信号的激活和导致化疗药物及靶向药物耐药相关。

本项研究发现 FAK 信号通路在 KRAS G12C 抑制剂的作用下会被激活。KRAS G12C 抑制剂（AMG510 或 MRTX849）与临床阶段的小分子 FAK 抑制剂 IN10018 联合使用，对 KRAS G12C 突变癌症的多个癌细胞系、CDX 和 PDX 模型产生了协同的抗癌效果。

进一步的机制学研究发现，异常激活的 FAK-YAP 通路是 KRAS G12C 抑制剂产生耐药作用的重要原因。该研究为 KRAS G12C 突变的临床患者长期获益提供了新的合用策略。

IN10018，曾用化合物代码为 BI853520，是一种高效和高选择性的 ATP 竞争性黏着斑激酶（FAK）抑制剂，目前在美国和中国均处于临床开发阶段。应世生物拥有该化合物的全球独家开发和商业权益。

IN10018 的早期临床数据显示了良好的安全性和对多种肿瘤类型的有效性。无论是在疾病分子生物学机制层面的最新研究成果还是临床前研究数据均表明，除了单药有效性之外，IN10018 有望克服肿瘤基质纤维化屏障，提高局部免疫功能，从而提高靶向治疗、化疗以及免疫治疗等的疗效，成为现有诸多治疗方案的联合用药新选择。

应世生物创始人兼首席执行官王在琪博士表示：「这项研究显示 FAK 抑制剂（IN10018）能克服 KRAS G12C 抑制剂所导致的耐药，为改善 KRAS G12C 突变癌症的治疗效果提供可能。FAK 抑制剂 (IN10018) 目前已在美国、澳洲和中国开展三项临床研究，研究表明 IN10018 的安全性可接受，观察良好的抗肿瘤疗效信号。应世生物将充分运用高效的转化医学和全球临床开发能力，全力加速推进临床项目进展，早日为患者提供有效的治疗选择方案。」

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202100250

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