复星医药二代 TRK 抑制剂获批临床，「不限癌种」抗癌药

6 月 18 日，CDE 官网显示，复星医药子公司重庆复创医药研究有限公司研发的 1 类新药 FCN-098 胶囊获批临床。FCN-098 是一款 TRK 抑制剂，拟用于治疗晚期恶性实体瘤。

来源：CDE 官网

神经营养受体酪氨酸激酶（Neurotrophin receptor kinase，NTRK）是一类神经生长因子受体，与细胞增殖、分化、代谢和凋亡有密切的关系，研究表明，当染色体变异发生 NTRK 基因融合，可导致 TRK 激酶下游信号过度激活，进而可导致癌症产生。

NTRK 基因融合可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等，尤其在一些罕见的癌症，如婴儿纤维肉瘤、类似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中，NTRK 基因融合的发生率可达 90% 以上。因此，TRK 抑制剂具有广谱抗肿瘤活性。

目前，全球范围内已有 2 款小分子 TRK 抑制剂获批上市，分别为拜耳/Loxo 的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）和罗氏/Ignyta 的恩曲替尼（Entrectinib，商品名：Rozlytrek），分别于 2018 年 11 月和 2019 年 8 月获 FDA 批准上市，而在国内尚未有同靶点品种获批上市。进展最快的为拉罗替尼，已经递交上市申请并纳入优先审评。

拉罗替尼和恩曲替尼均属于第一代 TRK 抑制剂，两种产品的高反应率和持久效应证明了 TRK 抑制对 TRK 融合阳性癌症的疗效。不过，随后发现的 TRK 的获得性耐药突变，使得第二代抑制剂的开发也变得十分重要。

第二代抑制剂以 Selitrectinib（Loxo-195）和 Repotrectinib（TPX-0005）为代表，前者由拜耳公司和 Loxo 公司合作开发，已在国内获批临床；后者由 TP Therapeutics 公司开发，再鼎医药拥有中国权益，目前正在开展 II 期临床。

本次获批临床的 FCN-098 是复创医药研发的新型的第二代 TRK 抑制剂，在体内和体外均克服了 TRK 耐药突变。

根据一项在 2020 年 AACR 大会上公布的临床数据显示，FCN-098 在 WT 或突变 TRK 融合驱动的异种移植模型中显示出显着的抗肿瘤活性。特别是在 TPM3-TRKA G595R 或 ETV6-TRKC G623R 突变驱动的异种移植模型中，FCN-098 的抗肿瘤活性优于同剂量的另一种第二代 TRK 抑制剂 LOXO-195，并在 LMNA-TRKA G667C 驱动的异种移植模型中表现出与 LOXO- 195 的同等治疗潜力。

在非临床研究中，FCN-098 表现出优异的药代动力学 (PK) 和安全特性，与 LOXO-195 相比，在狗和大鼠中显示出更长的 T1/2 以及更高的 Cmax 和更大的剂量归一化 AUC。

值得注意的是，复星医药同时拥有 2 款在研 TRK 抑制剂：一代 TRK 抑制剂 FCN-011 已启动一项 I/II 期临床，针对 NTRK 融合阳性实体瘤；二代 TRK 抑制剂 FCN-098 如今也获批临床。

当前，根据 Insight 数据库，国内已有多家企业有 TRK 抑制剂项目处于临床开发中，最高进展至临床 II 期。在研项目包括再鼎医药/TP Therapeutics 的 Repotrectinib，复星医药的 FCN-011、正大天晴的 TQB3558、贝达药业的 BPI-28592 和诺诚健华的 ICP-723 等。

此外，葆元生物/第一三共的 ROS1/NTRK 抑制剂 Taletrectinib 已启动 2 项 II 期临床，分别针对 ROS1 阳性 NSCLC 和 NTRK 融合阳性实体瘤，信达日前与葆元生物达成合作，作为独家合作伙伴获得 Taletrectinib 在大中华区与葆元医药共同开发和商业化权利。

Insight 往期报道：

• 广谱抗癌！拜耳二代 TRK 抑制剂获批临床
  
• 再鼎 Repotrectinib 启动临床，ALK/ROS1/NTRK 重排晚期实体瘤
  
• 诺诚健华「不限癌种」二代新药获批临床，用于 NTRK 融合阳性实体瘤

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