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复星医药二代 TRK 抑制剂获批临床,「不限癌种」抗癌药

2021-06-18 00:00:00本文来源: Insight数据库

6 月 18 日,CDE 官网显示,复星医药子公司重庆复创医药研究有限公司研发的 1 类新药 FCN-098 胶囊获批临床。FCN-098 是一款 TRK 抑制剂,拟用于治疗晚期恶性实体瘤。


来源:CDE 官网


神经营养受体酪氨酸激酶(Neurotrophin receptor kinase,NTRK)是一类神经生长因子受体,与细胞增殖、分化、代谢和凋亡有密切的关系,研究表明,当染色体变异发生 NTRK 基因融合,可导致 TRK 激酶下游信号过度激活,进而可导致癌症产生。


NTRK 基因融合可见于多种实体瘤类型中,包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等,尤其在一些罕见的癌症,如婴儿纤维肉瘤、类似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中,NTRK 基因融合的发生率可达 90% 以上。因此,TRK 抑制剂具有广谱抗肿瘤活性。


目前,全球范围内已有 2 款小分子 TRK 抑制剂获批上市,分别为拜耳/Loxo 的拉罗替尼(Larotrectinib,商品名:Vitrakvi)和罗氏/Ignyta 的恩曲替尼(Entrectinib,商品名:Rozlytrek),分别于 2018 年 11 月和 2019 年 8 月获 FDA 批准上市,而在国内尚未有同靶点品种获批上市。进展最快的为拉罗替尼,已经递交上市申请并纳入优先审评


拉罗替尼和恩曲替尼均属于第一代 TRK 抑制剂,两种产品的高反应率和持久效应证明了 TRK 抑制对 TRK 融合阳性癌症的疗效。不过,随后发现的 TRK 的获得性耐药突变,使得第二代抑制剂的开发也变得十分重要。


第二代抑制剂以 Selitrectinib(Loxo-195)和 Repotrectinib(TPX-0005)为代表,前者由拜耳公司和 Loxo 公司合作开发,已在国内获批临床;后者由 TP Therapeutics 公司开发,再鼎医药拥有中国权益,目前正在开展 II 期临床。


本次获批临床的 FCN-098 是复创医药研发的新型的第二代 TRK 抑制剂,在体内和体外均克服了 TRK 耐药突变。


根据一项在 2020 年 AACR 大会上公布的临床数据显示,FCN-098 在 WT 或突变 TRK 融合驱动的异种移植模型中显示出显着的抗肿瘤活性。特别是在 TPM3-TRKA G595R 或 ETV6-TRKC G623R 突变驱动的异种移植模型中,FCN-098 的抗肿瘤活性优于同剂量的另一种第二代 TRK 抑制剂 LOXO-195,并在 LMNA-TRKA G667C 驱动的异种移植模型中表现出与 LOXO- 195 的同等治疗潜力。


在非临床研究中,FCN-098 表现出优异的药代动力学 (PK) 和安全特性,与 LOXO-195 相比,在狗和大鼠中显示出更长的 T1/2 以及更高的 Cmax 和更大的剂量归一化 AUC。


值得注意的是,复星医药同时拥有 2 款在研 TRK 抑制剂:一代 TRK 抑制剂 FCN-011 已启动一项 I/II 期临床,针对 NTRK 融合阳性实体瘤;二代 TRK 抑制剂 FCN-098 如今也获批临床。


当前,根据 Insight 数据库,国内已有多家企业有 TRK 抑制剂项目处于临床开发中,最高进展至临床 II 期。在研项目包括再鼎医药/TP Therapeutics 的 Repotrectinib复星医药的 FCN-011、正大天晴的 TQB3558、贝达药业的 BPI-28592 和诺诚健华的 ICP-723 等。


此外,葆元生物/第一三共的 ROS1/NTRK 抑制剂 Taletrectinib 已启动 2 项 II 期临床,分别针对 ROS1 阳性 NSCLC 和 NTRK 融合阳性实体瘤,信达日前与葆元生物达成合作,作为独家合作伙伴获得 Taletrectinib 在大中华区与葆元医药共同开发和商业化权利。


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