国内即将迎来首款细胞疗法，靶点却扎堆严重，差异化成为吸金亮点？

四年前的 2017 年，我国 CDMO 龙头之一的金斯瑞旗下的传奇生物在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上首次亮相，便技惊四座。

当年，传奇生物在大会上公布了自主研发的靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的定向嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法 cilta-cel 的 ORR（客观缓解率）达到 100% 的实验数据，随即引起国际震动。

四年后的今天，细胞治疗已经处于全球商业化上市加速的态势，同时国内 CAR-T 公司也如雨后春笋般不断涌现。

2021 年 ASCO 年会上，除了传奇生物以外，西比曼生物、亘喜生物、百暨基因、原启生物、深圳普瑞金生物等国内细胞治疗公司也纷纷亮相公布其具有代表性的研究。

但与此同时，细胞治疗繁荣发展的背后，也存在着治疗价格昂贵、CD19 靶点扎堆等隐忧。

被寄予「消灭癌症」厚望的 CAR-T 疗法

从 20 世纪 70 年代至今，细胞治疗已经走过了 50 年的历史。但科学家们为了能成功让自身免疫系统抗击癌症，已经奋斗了 100 多年。

当有着类似靶向治疗般「精准打击」优势的细胞治疗面世后，除了已经成熟应用在血液肿瘤的治疗以外，更多未被临床满足需求的难治性疾病如实体瘤等正被加速攻克中。

细胞治疗整体分为免疫细胞疗法和干细胞治疗两种类型。其中，免疫细胞治疗在癌症治疗上的应用主要通过过继性免疫细胞疗法实现，以提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答。目前获批上市的 CAR-T 疗法就是免疫细胞治疗领域的研发大热门。

 细胞治疗的主要三大类

来源：国金证券研究所

CAR-T 细胞疗法是通过构建具有特异性靶向肿瘤细胞表达的抗原标志物（CAR）的自体或同种异体 T 细胞介导肿瘤免疫杀伤作用，不受 MHC 限制，应用更广。

因此，免疫细胞治疗作为新型的抗癌手段，具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显著优势，成为继传统疗法（手术、放疗和化疗）和靶向疗法（小分子靶向药和单克隆抗体药）后最具前景的研究方向之一。

免疫治疗与传统治疗方法相比的优势和劣势 

资料来源：公开资料整理、浙商证券研究所

当下热门赛道，但靶点扎堆严重

从研发布局情况看，诺华、吉利德科学、新基、百时美施贵宝等都是细胞治疗赛道中赫赫有名的全球制药巨头。

2017 年 8 月，诺华研发的 Kymriah 获美国 FDA 批准正式上市，成为全球首个获批上市的 CAR-T 疗法，具有里程碑式的意义，用于治疗年龄不超过 25 岁的难治性/复发 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。

同年 10 月，吉利德科学斥资 119 亿美元收购的 Kite Pharma（凯特）迎来了公司首个获批上市的 CAR-T 疗法 Yescarta，适应症为治疗复发性或难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

三年后，Kite Pharma 研发的另一款细胞疗法 Tecartus 也获批上市，用于复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者的治疗。

今年，百时美施贵宝（BMS）研发的 Breyanzi、Abecma 分别于 2021 年 2 月、3 月获批上市，均用于治疗复发性或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。

虽然细胞治疗领域的历史进程已经走过半个世纪，但目前全球获批上市的 CAR-T 细胞疗法也仅有以上这 5 个。

全球已上市 CAR-T 产品概况 （截止 2021 年 3 月 28 日）

来源：各公司官网，中泰证券研究所

国内方面，虽然目前还没有 CAR-T 疗法获批上市，但复星凯特（复星医药和 Kite Pharma 合资成立）、药明巨诺（药明康德和 Juno Therapeutics 合资成立）的两款 CAR-T 都已经处于上市申请阶段，即将获批。

国内两款 CAR-T 处于上市申请中

资料来源：Insight，渤海证券研究所

金斯瑞的控股公司传奇生物研发的靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法西达基奥仑赛（cilta-cel）此前也已经向美国 FDA 和欧盟 EMA 递交了上市申请，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。

今年 5 月 26 日，美国 FDA 已经接受优先审查 cilta-cel 的生物制品许可申请（BLA）（「优先审查接受」），如果能在 11 月 29 日前完成审查的话，最快今年年底前会获批上市，有望成为继百时美施贵宝和 bluebird bio（蓝鸟）联合开发的 Abecma 后，全球第二个靶向 BCMA 的 CAR-T 细胞免疫疗法。

不过，当下细胞治疗赛道火热的背后，也存在着靶点扎堆严重、治疗领域过于集中等隐忧。

目前已经获批上市的 5 个 CAR-T 疗法和国内三家公司即将获批上市的 CAR-T 疗法，都是靶向 CD19 或者 BCMA，其中以 CD19 靶点居多。同时，治疗的领域也主要集中在淋巴瘤等血液肿瘤上，至今还没有实体瘤获批，而实体瘤的市场占比在所有肿瘤中超过 90%，这就制约了细胞治疗领域的市场空间。

CD19 靶点同质化严重，新靶点助力

为何 CD19 会成为 CAR-T 疗法最热门、研发管线最多的靶点呢？

CD19 靶点的优势在于，能最有效激活 T 细胞启动整个免疫应答，相比其他靶点的适应症也更多。因此，对于 CAR-T 疗法而言，CD19 是极其优秀的抗原。

以 CD19 为靶点的典型二代 CAR-T 技术

资料来源：浙商证券研究所

根据康安途资料显示，之所以 CAR-T 细胞免疫疗法大多数靶点都是 CD19，主要是因为：

CAR 是一类可改变 T 细胞特异性、功能和代谢的合成受体。CAR 由一个 T 细胞激活域（通常包括 CD3 复合物的ζ链）和用于指导特异性的胞外免疫球蛋白重链和轻链组成。这些最小化的结构被称为第一代 CAR，其抗原识别独立于 HLA，但由于有限的信号能力，不会指导持续的 T 细胞反应。嵌合共刺激受体在人原代 T 细胞中可增强增殖能力并提供抗凋亡作用，这为双信号转导 CAR 铺平了道路，可有效促进功能性 T 细胞在反复暴露于抗原时的扩增。这些受体被称为第二代 CAR，能够产生持久的「活的药物」，这是当前 CAR-T 细胞疗法的基础。

选择 CD19 作为首个靶标，不仅是因为它在 B 细胞白血病和淋巴瘤中频繁表达，还因为它相对于其他潜在靶标（如 CD20 或 CD22）具有更广泛和更高水平的表达。CD19 在正常组织中的表达局限于 B 细胞谱系，因此预测的靶向/脱靶毒性（on-target/off-tumor）将限于 B 细胞发育不全（B-cell aplasia），该副作用可通过免疫球蛋白替代疗法减轻。

我们进一步推理，CAR 可能会首先引起 B 细胞耗竭而非潜在的抗体应答，特别是其鼠源性组件。2003 年的一项研究中，单次输注一种 CD19 特异性 CAR 工程化人外周血 T 细胞在荷瘤小鼠中显示出能根除已有淋巴瘤和白血病，这一发现推动了 CD19 CAR 疗法的临床转化。

全球在研 CAR-T 药物数量（分靶点）

资料来源：Clinical trials，华创证券

除了 CD19 以外，BCMA、CD22、CD20 靶点也是目前 CAR-T 药物研发的热门靶点之一，不过目前研发管线相对较少，因此并不拥挤。

据公开信息显示，美国有一半的 CAR-T 细胞免疫疗法药物临床试验是以 CD19 为靶点，我国也有超过 40%，而仅次于 CD19 的热门靶点 BCMA，在我国的临床试验数量不及 CD20、CD22 和 GPC3，占比仅 5%。

这意味着，未来全球 CAR-T 药物研发的新靶点还有很大提升空间，同时 HER-2、GD2、EGFR 等实体瘤靶点的研究也比较多。

毕竟，在 CD19 靶点同质化严重的情况下，往新靶点、其他治疗领域或者实体瘤研发的差异化模式，成为了细胞治疗行业的发展趋势。

细胞治疗行业趋势：差异化

不难看出，那些具有差异化特色的细胞治疗公司，也更受资本青睐。

例如，曾经在 ASCO 年会上「一鸣惊人」的传奇生物，就是我国 CDMO 龙头之一的金斯瑞的控股公司，同时也是我国第一家 CAR-T 细胞治疗上市公司，于 2020 年 6 月 5 日登陆美国纳斯达克上市。

与其他公司选择拥挤的 CD19 靶点不同，传奇生物的 CAR-T 药物研发主要以 BCMA 靶点为主。尤其是，公司在 2017 年就与 Jassen 杨森（强生）达成合作，签订了在全球开发和商业化 cilta-cel 的合作协议，并获得了 3.5 亿美元的首期款。

也正是在强生这一跨国制药巨头丰富的临床试验经验支持下，传奇生物的研发管线进度迅速。今年 5 月，公司还获得了高瓴资本 5 亿美元的投资。

传奇生物的研发管线 

来源：公司官网

在近期举办的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，也有不少差异化的 CAR-T 研发管线亮相。

例如，与传奇生物一样，同是登陆美国纳斯达克上市的亘喜生物，也在大会上公布了用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的 BCMA/CD19 双靶向自体 CAR-T 产品数据。

2014 年登陆美国资本市场的西比曼生物，于今年 2 月 20 日宣布完成私有化交易，从纳斯达克退市，并由云锋基金牵头作为买方团，交易总估值约为 4.1 亿美元。

在本届大会上，西比曼生物也有两款在研 CAR-T 疗法研究入选口头报告。一款是 CD19×CD20 双靶点的 CAR-T 细胞疗法 C-CAR039，另一款是靶向 CD20 抗原的新型第二代 CAR-T 疗法 C-CAR066。

总部位于广州的百暨基因，是七喜集团的全资子公司，与七喜集团控股的科创板上市公司百奥泰，属于「兄弟关系」。

在 ASCO 大会上，百暨基因做了以 CLL1 为靶点的、用于治疗儿童复发/难治性急性髓系白血病、处于临床Ⅰ期的 CAR-T 疗法的口头报告（具有一定药物开发潜力的靶点 CLL1，它异常高表达在儿童 AML 细胞和白血病干细胞上，却几乎不表达于正常造血干细胞）。初步试验结果显示，Anti-CLL1 CAR-T 具有出色的临床治疗潜力和良好耐受性。

近年来，CAR-T 疗法在攻克实体瘤方面也收获了不少良好成效。

例如，2020 年登陆港交所上市的永泰生物，在拥有 3 款靶向 CD19 的 CAR-T 产品的同时，还拥有正处于 II 期临床试验、以预防肝癌手术后复发为临床适应症的多靶点肿瘤免疫细胞产品 EAL®（这也是国内目前唯一获准进入实体瘤治疗 II 期临床试验的免疫细胞产品，后续还计划进行胃癌、肺癌等适应症的研究）。

永泰生物研发管线 

来源：公司官网

另外，原启生物（成立于 2015 年，2019 年底获得启明创投近亿元的 Pre-A 轮独家投资）联合浙江大学附属丽水市中心医院和上海长征医院在本届 ASCO 年会上首次公布其评估靶向 GPC3 的 CAR-T 药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌（HCC）的最新临床研究数据（Abstract ID: 4095）。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001 在 GPC3 阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。

纵观来看，这些具有差异化特色的细胞治疗公司，要么登陆美股、港股市场，要么获得知名投资机构的青睐。毕竟，持续的融资是推进产品研发管线进度的一把锋利的武器。

结语

总结来看，虽然目前细胞治疗领域存在 CD19 靶点扎堆的情况，但随着越来越多资本的介入，以 BCMA、CD20 等靶点的 CAR-T 疗法研发管线进度也在加速推进中。尤其是，细胞疗法在实体瘤领域的研发上，近年来也有着不少重大突破，未来前景可期。

参考资料：

1、康安途，《常见的 CAR-T 细胞免疫疗法有哪些？为什么大多数靶点都是 CD19？》

2、艾美达行业研究，粽哥 2025，《资本追逐的细胞治疗赛道，哪家公司更值得投资？》

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