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从 KRAS G12C 抑制剂看中国本土 Biotech 研发实力

2021-06-08 00:00:00本文来源: Insight数据库

2021 年 6 月 1 日，再鼎医药以 6500 万美元预付款、2.73 亿美元里程碑金额获得 Mirati 公司 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib（MRTX-849）的大中华区权益。之前，百济神州与安进公司合作开发的 Sotorasib（AMG-510）已在中国纳入突破性治疗。

国外已批准上市和处于临床 Ⅲ 期的两个同靶点重磅品种通过 License-in 方式进入中国，让人不禁疑惑在资本市场加持下中国创新药 License-in 大行其道的今天，本土 Biotech 的自主研发之路是否越来越难？

另一方面，KRAS G12C 是当前新药研发的热门靶点之一，国内外医药企业广泛参与。国外除 Sotorasib 已批准上市外，还有 Adagrasib、GDC-6036（Genentech）、JDQ-443（Novartis）和 JNJ-74699157（Janssen）等处于临床试验阶段。国内也有超 20 家药企广泛布局，其中 D-1553（益方）、JAB-21822(加科思)、GFH-925（劲方）、BPI-421286（贝达）和 GH-35（勤浩）等已申请 IND 或已处于临床试验阶段。

KRAS G12C 这个药企广泛参与的热门靶点正是我们管中窥豹、一探国内 Biotech 小分子研发真实水平的一个绝佳切入点。

益方专利 WO2020233592A1 公开了一种通式Ⅰ化合物。同等剂量 30 MPK QD 灌胃给药 NSCLC H358 肿瘤小鼠，优选化合物 44 和化合物 126 具有可能比 AMG-510 优效的潜质（图 1）。

资料来源：WO2020233592A1

图 1

加科思专利 WO2021023247A1 公开了一种通式Ⅰ化合物。同等剂量 10 MPK QD 灌胃给药 NSCLC H1373 肿瘤小鼠，优选化合物 67 具有与 MRTX849 相当的 TGI（Tumor Growth Inhibition）值（图 2）。

资料来源：WO2021023247A1

图 2

劲方专利 WO2021083167A1 公开了一种通式Ⅰ化合物。在胰腺癌 MIA Paca-2 肿瘤小鼠中，优选分子展现出可能优于 AMG-510 的体内药效；即使在给药剂量（1 MPK QD）低于 AMG-510 给药剂量（3 MPK QD）时，仍具有相当的缩瘤效果（表 1）。

表 1

资料来源：WO2021083167A1

贝达药业 BPI-421286 在多种 KRAS G12C 突变细胞系及动物模型中表现出强大且高度选择性的活性，特别是在人源 NSCLC 肿瘤异种移植模型中，表现出可能优于 AMG-510 的耐药性（图 3）。

资料来源：贝达药业港交所聆讯资料

图 3

综上所述，本土 Biotech 进展较快的 G12C 抑制剂中，益方、劲方和贝达找到了差异化的点，能在临床前动物试验中表现出可能优于 AMG-510 的体内疗效或耐药性；而加科思与 MRTX-849 动物体内疗效相当。这些品种具有成为同靶点最优的潜质，但是也要考虑到专利或报道数据的可重复性问题和临床前动物试验表现出来的潜在优势是否能顺利转化为实际临床收益的问题，问题答案都将在接下来的临床试验中水落石出。

随者国内创新药研发实力整体攀升，Biotech 研发进展较快的同时，big Pharma 也未缺席。例如，国内创新药一哥恒瑞布局了 WO2020238791A1 和 WO2021000885 两件 G12C 抑制剂专利。WO2020238791A1 和 WO2021000885A1 的通式结构分别与加科思和劲方具有异曲同工之妙。

真正的核心技术是买不来的。在国内医药资本市场不差钱的今天，有价值的 License-in 品种身价水涨船高、价格不菲。但是，中国不同于美国，患者人群不大的品种很难通过高药价成为重磅品种，国内大品种更多是象 PD(L)-1 抗体药那样薄利多销。患者人群有限、竞争激烈的品种，高价 License-in 以后通过药品销售回收成本困难，更多是依靠资本市场买单。

在竞争白热化的情况下，未来寻找物美价廉 License-in 品种的机会凤毛麟角，而单纯依靠资本市场买单的行为又不可持续，因此自主研发和战略合作都不可或缺。自主研发的本土 Biotech 必将在中国广阔医药市场中抓住越来越多属于自己的黄金机会。

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