(一)刷屏的新药
近日全球首个 KRAS 抑制剂获批的新闻刷屏了:美国 FDA 批准新型抗癌药 Sotorasib(以前代号为 AMG510)上市。
这是抗癌药领域一个重要的里程碑事件,因为它是全球首个上市的 KRAS 靶向药!
Sotorasib 对什么样患者有用呢?
这次批准的适应证,是治疗携带特定的 KRAS 基因突变(KRAS-G12C),且用过至少一次其它药物(比如化疗、免疫疗法)的晚期非小细胞肺癌患者。
KRAS-G12C 到底是什么意思?
这是 KRAS 基因突变的一种亚型。
所谓 KRAS-G12C 突变,就是指 KRAS 蛋白序列的第 12 个氨基酸,从正常的甘氨酸(代号为 G)突变成了半胱氨酸(代号为 C)。这一个小小的变化,就让这个基因功能完全失控,导致细胞癌变。
KRAS 基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型,除了 G12C,还有 G12V、G13V、G12D、G13D 等,也就是蛋白的第 12 个或第 13 个氨基酸发生了特殊的突变,从而产生了一个强致癌基因。
Sotorasib 是 KRAS 靶向药,但并不是对所有 KRAS 突变细胞都有效,而是只针对携带 KRAS-G12C 突变的肿瘤细胞。
所以,准确地说,Sotorasib 应该叫 KRAS-G12C 靶向药。
在临床研究中,100 多位使用过免疫疗法或化疗后耐药,同时携带 KRAS-G12C 的晚期肺癌患者尝试 Sotorasib,结果 36% 患者的肿瘤都显著缩小,平均能持续 10 个多月。
需要特别指出的是,携带 KRAS 基因突变的患者,通常就没有 EGFR 或者 ALK 基因突变,所以无法从常用的肺癌靶向药中获益。
以前,这些患者只能化疗;PD-1/PD-L1 类免疫药物出现后,有些患者也能尝试免疫疗法。但如果患者对免疫疗法或化疗耐药,往往就没有什么好办法了,生存率非常低。
现在,他们又有了新的选择和希望,那就是 Sotorasib 这样的新型靶向药。
(二)抗癌靶向药的圣杯
近几年是抗癌药的爆发期,每年都有好几个新的靶向药上市,但 KRAS 靶向药有着与众不同的地位。
KRAS 是最早被发现的致癌基因之一,也是肿瘤中突变比例最高的致癌基因之一。
从 1982~83 年,KRAS 被确定是人类肿瘤的致癌基因,到 2021 年新药上市,科学家花了整整 40 年,才第一次成功开发出了针对这个基因的靶向药。
几乎所有做抗癌药的科学家,包括菠萝自己在内,都梦想过做出针对 KRAS 的靶向药,因为它是个完美的抗癌靶点,被称为「肿瘤靶向药的圣杯」。为什么呢?
因为 KRAS 靶点具备三个重要的特质:
在肿瘤中突变比例高,受益患者多。高达 90% 的胰腺癌都携带 KRAS 突变,在结直肠癌和肺癌中比例也很高。
携带 KRAS 突变的肿瘤细胞,生长强烈依赖这个基因。一旦被抑制,肿瘤细胞就会停止生长或者死亡。
正常细胞没有 KRAS 突变,也不依赖这个基因。因此,理论上好的靶向药副作用会比较小。
所以,从 80 年代 KRAS 突变被发现开始,科学家就一直在尝试各种各样的办法来抑制 KRAS 的功能。无数科学家和药厂,前仆后继,做了各种努力,但由于复杂的生物学原因,一直失败,无数金钱和时间付之东流。
直到 2013 年,出现了一个重大突破!
美国加州大学的著名科学家 Kevan Shokat 在《自然》杂志上发表突破性结果,找到了一种新的抑制 KRAS 突变的方法,一下子为 KRAS 靶向药开发带来了全新的思路和希望。
今天上市的 Sotorasib,就是基于 8 年前的这项研究而优化出来的新药。除了它,还有好几个药物,包括紧跟其后的 MRTX849、ARS-3248 等,都是非常类似的思路和方法。
中国也有很多公司在开发这一类 KRAS 抑制剂,尤其是看到了 AMG510 和 MRTX849 在临床的成功后。一方面,希望国产药物能成功,给患者带来更多选择,另一方面也希望不要一窝蜂,重蹈当年 100 多个国产 PD-1 免疫药的覆辙,浪费太多资源。
KRAS 靶向药有多大的价值,从 Mirati 这家小生物技术公司的股价就可见一斑。它的新药 MRTX849,在 KRAS 靶向药开发上目前排名靠前,有望第二个上市。
它在非小细胞肺癌中的早期临床结果看起来很不错:50% 以上肿瘤缩小,90% 以上肿瘤得到控制。
正因为这些数据,再加上持续创新的研究,这家公司的股票已经从 2017 年的 5 美金,持续攀升到今年初的 200 多美金,目前市值高达 81 亿美金。
(三)携带 KRAS-G12C 的患者
大家肯定会问,哪些患者携带 KRAS-G12C 突变呢?
最新的一些数据显示,在所有中国肿瘤患者中,整体有 2-3% 携带 KRAS-G12C 突变。
在不同癌症类型中,这个突变的比例不同。相对而言,肺癌、结直肠癌、胆管癌、子宫内膜癌中比例较高。
这次 Sotorasib 获批,针对的是非小细胞肺癌。
肺癌是中国第一大癌症,每年有 60 多万非小细胞肺癌患者。2020 年,中国吴一龙团队发表的一项大规模统计发现,中国非小细胞肺癌患者中约 3% 是 KRAS-G12C 突变。
简单计算一下,中国每年的 KRAS-G12C 突变非小细胞肺癌患者有近 2 万。他们都是潜在的新药获益者。
研究还发现,这些携带 KRAS-G12C 突变的肺癌患者,恶性程度更高,以往治疗方法更少,生存期更短。
现在新药给他们带来了新的希望。
特别值得一提的是,这个靶向药对于吸烟导致的肺癌患者尤其重要。
因为在抽烟的肺癌患者中,KRAS 突变比例更高。统计发现,绝大多数中国 KRAS-G12C 突变的肺癌患者,都是吸烟者或者有吸烟史。
他们会是 KRAS 靶向药最大的受益人群。
但即使这样,我还是希望更多人能够尽早戒烟,因为再好的药,都比不过不得癌症。
美国由于控烟成功,过去 30 年,让男性肺癌死亡率下降了 50%!远远好过任何药物。更何况,戒烟省钱,不得癌症更省钱!
(四)前沿和希望
Sotorasib 的上市只是一个开始。
针对 KRAS 突变肿瘤,还有很多别的新药正在临床研究,除了更多 KRAS-G12C 靶向药,还有针对 KRAS-G12D 的靶向药,针对 SHP2 的靶向药,针对 KRAS/SOS1 相互作用的靶向药,针对 KRAS 降解的靶向药,等等。
理论上,这一类 KRAS-G12C 靶向药还可以和很多药,包括免疫药和靶向药联用,产生更好的效果。
去年看到一个很有意思的案例,一名肺癌患者先后接受了化疗、免疫疗法和 KRAS-G12C 抑制剂的治疗,都耐药宣告失败。后来,这名患者开始接受 KRAS 抑制剂+SHP2 抑制剂的组合疗法,结果肿瘤体积成功缩小了 60%!
这说明联合用药或许可以让更多患者从中获益。目前有大量组合疗法的临床试验正在进行,让我们拭目以待。
抗癌药的进展日新月异,随时都有好消息出现,希望患者能保持希望,祝福更多人早日康复。
致敬生命!
*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
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