CAR-T 疗法进展迅猛，实体瘤、通用型、多靶点又有新进展！

CAR-T 疗法自被开发以来，首先在血液癌治疗上取得了不可比拟的突破。随着研究的深入，近年来 CAR-T 的适应症、类型都取得了突飞猛进。本次 ASCO 大会将报道数十项 CAR-T 疗法研究进展，相比于往年，近年的主要亮点在于 CAR-T 疗法在实体瘤治疗上的突破，其次，通用型 CAR-T 和多靶点 CAR-T 也是本次大会关注的焦点，让我们通过摘要抢先看一看。

实体瘤新靶点 CAR-T

对于实体瘤来说，免疫抑制的肿瘤微环境的影响给 CAR-T 疗法的使用带来了很大挑战。近年来，研究人员不断尝试克服肿瘤微环境的影响，在实体瘤的 CAR-T 疗法上取得众多新进展。

1．乳腺癌

针对乳腺癌微环境中骨髓来源的抑制细胞（MDSC）会抑制 CAR-T 的功能，德克萨斯州休斯敦贝勒医学院的研究人员开发了一种新型的嵌合共刺激受体 TR2.4-1BB。研究显示，TR2.4-1BB（67±8.5％）的表达可恢复 CAR-T 对 MUC1+乳腺癌细胞系的细胞毒活性，表达 TR2.4-1BB 的 CAR-T 细胞可诱导 MDSC 凋亡。

研究人员用表达 TR2.4-1BB 的 CAR-T 治疗富含 MDSC 的肿瘤小鼠，结果显示可以显著抑制肿瘤生长（24.54±8.55 mm ³），且有助于肿瘤部位 T 细胞的增殖和持久活性。

由此，研究人员认为，新型 TR2.4-1BB 受体表达的 CAR-T 具有更好的抗 MDSC 浸润型乳腺癌能力，并有助于肿瘤微环境重塑、改善肿瘤部位的 T 细胞增殖。

2．前列腺癌

CART-PSMA-TGFβRDN 细胞是经过慢病毒转导改造的自体 T 细胞，可表达 TGFβRII（TGFβRDN）和对前列腺特异性膜抗原（PSMA）具有特异性的嵌合抗原受体（CAR）。TGFβRDN 使 CAR-T 细胞对 TGFβ介导的免疫抑制产生抗性。CART-PSMA-02（NCT04227275）是一项多中心，开放标签的 1 期研究，主要评估使用 CART-PSMA-TGFβRDN 来治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的安全性和可行性。

截至 2021 年 1 月，该临床试验入组了 6 例患者。在第一个剂量水平（1-3 x 10⁷ 转导的 T 细胞（TDN））中治疗了 2 例患者；在第二剂量水平（1-3 x 10⁸TDN）治疗了 4 名患者。≥50％ 的患者发生的不良反应包括：细胞因子释放综合征（CRS）、贫血、血小板减少、肌酐增加、恶心、疲劳、发热和脱水。

在第二剂量水平上记录了 CART-PSMA-TGFβRDN 的临床数据。1 个月随访的 3 名患者中有 2 名 PSA 较基线水平降低（1 降低了 95％，1 降低了 50％）。两位患者均符合 RECIST v1.1 的稳定疾病。另外一名也在 1 周内实现了 PSA 降低 40％。

该临床试验初步数据显示了 CART-PSMA-TGFβRDN 在前列腺癌治疗上的安全性和疗效，具有较大的开发前景。

3. 肝细胞癌

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因，研究证实 Glypican 3 是其高度特异性的标志物，但以往的研究发现，GPC3 导向的 CAR-T 在治疗 HCC 中虽然显示出较好的安全性，但疗效有限。

原启生物开发了一款新型 GPC3-directed CAR-T G3-CAR-ori2，该新型 CAR-T 疗法是在第二代 CAR-T 中的 4-1BB 和 CD3ζ结构域之后插入新型 Ori2 元素。临床前研究显示 G3-CAR-ori2 比传统 CAR-T 具有更高的增殖能力，并可保持更持久的活力。

新的临床研究（ChiCTR1900028121）截至 2021 年 1 月 21 日，入组了 10 例患者，其中 6 例通过静脉途径接受 G3-CAR-ori2，4 例通过肝内途径接受治疗。7 名患者接受了最高剂量 3x10e8。9 例患者至少随访了 1 个月，显示对治疗的耐受性良好，无剂量限制性毒性，没有观察到神经毒性。通过 q-PCR 检测到的 CAR-T 基因初步表明，G3-CAR-ori2 能够在临床环境中扩增并持久存在。

这些数据提供了初步证据，表明 G3-CAR-ori2 是安全的，并具有令人鼓舞的抗肿瘤潜力。

4. 其他实体瘤

CT-0508 是一种新型 CAR-T 疗法，由表达抗 HER2 CAR 的自体单核细胞衍生的促炎巨噬细胞组成，由 Carisma Therapeutics 研发。临床前研究表明，CT-0508 诱导靶向癌细胞吞噬作用，同时保留正常细胞，减少肿瘤负荷并延长相关模型中的生存期。临床研究显示，CT-0508 细胞在人 HER2 过表达卵巢癌的半免疫活性小鼠模型中是安全有效的。

异体通用型 CAR-T

普通 CAR-T 细胞疗法是利用患者自身的 T 细胞来产生 CAR-T 细胞，属于个体化疗法，由于患者之间存在个体差异，每次生产 CAR-T 细胞在时间、金钱上均花费较大。因此，研究人员一直试图开发通用型 CAR-T 疗法，即生产一种现成的（off-the-shelf）即用型治疗剂。通用型 CAR 使用「第三方」系统，针对性拆分抗原靶向结构域和 T 细胞信号单位，从而赋予 CAR-T 细胞识别多种抗原的能力。本次 ASCO 摘要摘录了多项通用型 CAR-T。

1. 靶向 CD19 的 PBCAR0191

针对普通 CD19 导向的 CAR-T 制造难、耗时长的问题，Precision/施维雅的研究人员开发了异体通用型 CAR-T——PBCAR0191，并已经针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）开展了初步安全性、有效性临床研究。截至 2021 年 2 月，该临床实验共入组 13 名受可评估试者。临床实验分为 PBCAR0191 标准组（sLD，30/500 mg/m2/天 x 3 天）和增强组（eLD，30 x 4 天和 1000 mg/m2/天 x3 天 氟达拉滨/环磷酰胺）。

数据显示：报告的大多数不良事件（AE）都是轻微的，没有发生 GvHD 或≥3 级 CRS/ICANS 的病例。31%（4/13）的受试者报告了与 PBCAR0191 相关的严重 AE，1 名受试者（9%）在治疗后第 42 天死于发热性中性粒细胞减少症。感染和细胞因子释放相关的 AE 在增强组（eLD）中发生的频率更高。下表中列出了 PBCAR0191 在 13 名 NHL 受试者中的疗效。

2. 靶向 CD19 的 ALLO-501A 

ALLO-501 是 Allogene 公司研发的抗 CD19 同种异体 CAR-T 治疗药物，可以识别 B 细胞（包括癌性 B 细胞）上表达的一种细胞表面蛋白 CD19。2021 ASCO 上将公布 ALPHA2 研究结果，这是一项针对异体通用型 CAR-T 疗法 ALLO-501A 开展的单臂、开放标签、2 期研究，用于复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤治疗。

截止 2021 年 1 月 15 日，共入组了 11 名患者。结果显示，最常见的 AE 是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少 (73%)；和淋巴细胞减少症（64%）。没有报告 GvHD 或 ICANS。初步数据表明 ALLO-501A 用于 ALLO-647 后续治疗的安全性是可接受的。

多靶点 CAR-T

1. 西比曼生物  CD19/CD20 双靶点 CAR-T 疗法

C-CAR039 是西比曼生物的新型第二代 4-1BB 双特异性 CAR-T，可与抗原 CD19 和 CD20 双特异性结合，其生产是在无血清和全封闭半自动系统中进行的。新的临床研究评估了 C-CAR039 对复发/难治性 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和有效性。

截至 2021 年 1 月 31 日，共入组 28 名患者，其中 25 名可在 1.0x10 ⁶ 到 5.0x10 ⁶ CAR-T 细胞/公斤的剂量范围内可评估安全性和有效性。分别有 88%、40%、16% 和 0% 的患者报告了≥3 级中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和感染。最佳总体响应率为 92%，完全缓解 (CR) 率为 84%，中位缓解时间为 1.0 个月。中位随访 5.3 个月，76% 仍处于 CR。Kaplan Meyer 生存分析 PFS 达 6 个月的估计为 87.3%，尚未达到中位反应持续时间。

总体数据显示 C-CAR039 对复发/难治性 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者具有良好的的安全性和有效性。

2. 亘喜生物 BCMA/CD19 双靶点 CAR-T 疗法

GC012F 是我国亘喜生物开发的一款新型 BCMA/CD19 双靶点自体 CAR-T 细胞疗法，目前，该候选产品正在一项 I 期临床试验。截至 2021 年 1 月 12 日，该研究共入组了 19 例多发性骨髓瘤患者，分为高中低三个剂量组：分别为 1.0×105、2.0×105、3.0×105 细胞/公斤体重。

临床结果显示早期客观缓解率（ORR）高达 94.7%（18/19），所有应答均显示获得了极佳的部分缓解（VGPR），甚至严格意义上的完全缓解（sCR）；并且，高、中、低剂量组都呈现出了快速、深入、持久的治疗效果。在高剂量组接受治疗的患者（n=9）都取得微小残留病灶阴性—严格意义上的完全缓解。

安全性方面，主要出现的是低级别的细胞因子释放综合征（CRS）（84% 患者 1/2 级；11% 患者 3 级），未出现 4/5 级 CRS；所有患者都未观察到免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。这些数据表明了 GC012F 对多发性骨髓瘤的良好安全性和疗效。

参考来源：2021 年 ASCO 官网摘要

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