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被 FDA 拒绝后,默沙东 Keytruda 更新三阴乳腺癌辅助治疗新数据

2021-05-14 00:00:00本文来源: Insight数据库

5 月 13 日,默沙东宣布,Keytruda 用于三阴乳腺癌(TNBC)术前新辅助/术后辅助治疗的关键 3 期临床 KEYNOTE-522 取得了积极结果。该项临床试验达到了其双重主要终点之一,即针对高危早期三阴乳腺癌患者的无事件生存期(EFS)。


基于独立数据监察委员会(DMC)的中期分析,Keytruda 联合化疗新辅助治疗、以及 Keytruda 单药用于辅助治疗均显示出了 EFS 指标的具有统计学意义的临床改善。而此前的报道中,KEYNOTE-522 已经达到了其另一主要终点病理完全缓解(pCR)。


FDA 曾拒绝该项适应症上市申请


3 月 30 日,经过严格的审评后,FDA 发出了完整回复函(CRL),拒绝了默沙东 PD-1 单抗 Keytruda 用于早期三阴乳腺癌术前及术后辅助治疗的申请(sBLA)。


其实早在 2 月 9 日,FDA 肿瘤药物咨询委员会就曾开会讨论过该项申请。当时咨询委员会专家以 10:1 一致投票反对批准该项适应症。他们认为,在 FDA 批准之前,仍需等待和审查 Keynote-522 试验的长期数据,以确认 K 药为患者带来的生存获益。


当时,K 药受质疑主要包括两方面原因:


首先,此项 sBLA 是基于 Keynote-522 研究中的替代终点指标,即化疗前使用 Keytruda 后的病理完全缓解(pCR)FDA 与咨询委员会对 pCR 指标能否反映 Keytruda 带给患者的生存获益存在疑虑,希望获得更成熟的临床数据以支持批准。


除终点指标的说服力外,FDA 专家们还对 Keynote-522 的试验设计提出了质疑,认为其实验设计或为医师和患者带来疑惑,使他们无法判断 Keytruda 应该用于术前新辅助、术后辅助治疗还是两者兼用。而由于 PD-1 单抗的毒副作用,这点对于临床用药来说是非常重要的。


在收到 CRL 后,默沙东即表示,将与 FDA 积极沟通以决定下一步的行动。计划将在 Q3 对 Keynote-522 进行下一次中期分析,以确认无事件生存期(EFS)。不过总生存可能仍需较长时间才能得到。


Keynote-522 研究达到双重主要终点


Keynote-522 是一项随机、双盲、全球多中心 III 期临床试验,评估 Keytruda 联合化疗、安慰剂联合化疗用于术前新辅助治疗,以及 Keytruda、安慰剂用于术后辅助治疗的疗效,其双重主要终点分别为 pCR(病理完全缓解)和 EFS(无事件生存期)


该项试验共纳入了 1174 例高危早期三阴乳腺癌患者。在 2019 年 ESMO 会议上,其首次中期分析数据发布。结果显示,与单纯化疗相比,Keytruda + 化疗达到了 pCR 主要终点,实现 pCR 的三阴乳腺癌患者数量显著增加 13.6%,比率分别为 64.8% 和 51.2%。这使 Keytruda 成为了首个作为三阴性乳腺癌新辅助疗法获得 pCR 统计学显著改善的抗 PD-1 疗法,无论 PD-L1 表达状态如何。


然而,前一次中期分析数据显示,Keytruda 治疗组和安慰剂组的 pCR 率分别为 63% 和 55.5%,仅提高了 7.5%,这使得 FDA 专家对其临床意义产生了怀疑;EFS 终点和 OS 数据亦不成熟。不过在今日公布的进一步中期分析结果中,EFS 显示出统计学显著性且具有临床意义的改善。


默沙东高级副总裁兼全球临床开发负责人 Roy Baynes 博士表示,在临床数据已经成熟的当下,该公司期待与 FDA 合作以及其他全球机构合作,尽快将为相应患者带来新的疗法,这意味着 K 药即将重新提交三阴乳腺癌辅助/新辅助治疗的上市申请。





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