被 FDA 拒绝后，默沙东 Keytruda 更新三阴乳腺癌辅助治疗新数据

5 月 13 日，默沙东宣布，Keytruda 用于三阴乳腺癌（TNBC）术前新辅助/术后辅助治疗的关键 3 期临床 KEYNOTE-522 取得了积极结果。该项临床试验达到了其双重主要终点之一，即针对高危早期三阴乳腺癌患者的无事件生存期（EFS）。

基于独立数据监察委员会（DMC）的中期分析，Keytruda 联合化疗新辅助治疗、以及 Keytruda 单药用于辅助治疗均显示出了 EFS 指标的具有统计学意义的临床改善。而此前的报道中，KEYNOTE-522 已经达到了其另一主要终点病理完全缓解（pCR）。

FDA 曾拒绝该项适应症上市申请

3 月 30 日，经过严格的审评后，FDA 发出了完整回复函（CRL），拒绝了默沙东 PD-1 单抗 Keytruda 用于早期三阴乳腺癌术前及术后辅助治疗的申请（sBLA）。

其实早在 2 月 9 日，FDA 肿瘤药物咨询委员会就曾开会讨论过该项申请。当时咨询委员会专家以 10:1 一致投票反对批准该项适应症。他们认为，在 FDA 批准之前，仍需等待和审查 Keynote-522 试验的长期数据，以确认 K 药为患者带来的生存获益。

当时，K 药受质疑主要包括两方面原因：

首先，此项 sBLA 是基于 Keynote-522 研究中的替代终点指标，即化疗前使用 Keytruda 后的患者病理完全缓解（pCR）。FDA 与咨询委员会对 pCR 指标能否反映 Keytruda 带给患者的生存获益存在疑虑，希望获得更成熟的临床数据以支持批准。

除终点指标的说服力外，FDA 专家们还对 Keynote-522 的试验设计提出了质疑，认为其实验设计或为医师和患者带来疑惑，使他们无法判断 Keytruda 应该用于术前新辅助、术后辅助治疗还是两者兼用。而由于 PD-1 单抗的毒副作用，这点对于临床用药来说是非常重要的。

在收到 CRL 后，默沙东即表示，将与 FDA 积极沟通以决定下一步的行动。计划将在 Q3 对 Keynote-522 进行下一次中期分析，以确认无事件生存期（EFS）。不过总生存可能仍需较长时间才能得到。

Keynote-522 研究达到双重主要终点

Keynote-522 是一项随机、双盲、全球多中心 III 期临床试验，评估 Keytruda 联合化疗、安慰剂联合化疗用于术前新辅助治疗，以及 Keytruda、安慰剂用于术后辅助治疗的疗效，其双重主要终点分别为 pCR（病理完全缓解）和 EFS（无事件生存期）。

该项试验共纳入了 1174 例高危早期三阴乳腺癌患者。在 2019 年 ESMO 会议上，其首次中期分析数据发布。结果显示，与单纯化疗相比，Keytruda + 化疗达到了 pCR 主要终点，实现 pCR 的三阴乳腺癌患者数量显著增加 13.6%，比率分别为 64.8% 和 51.2%。这使 Keytruda 成为了首个作为三阴性乳腺癌新辅助疗法获得 pCR 统计学显著改善的抗 PD-1 疗法，无论 PD-L1 表达状态如何。

然而，前一次中期分析数据显示，Keytruda 治疗组和安慰剂组的 pCR 率分别为 63% 和 55.5%，仅提高了 7.5%，这使得 FDA 专家对其临床意义产生了怀疑；EFS 终点和 OS 数据亦不成熟。不过在今日公布的进一步中期分析结果中，EFS 显示出统计学显著性且具有临床意义的改善。

默沙东高级副总裁兼全球临床开发负责人 Roy Baynes 博士表示，在临床数据已经成熟的当下，该公司期待与 FDA 合作以及其他全球机构合作，尽快将为相应患者带来新的疗法，这意味着 K 药即将重新提交三阴乳腺癌辅助/新辅助治疗的上市申请。

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