MSI-H/dMMR 肿瘤
在 DNA 复制过程中会出现错配错误,而错配修复(MMR)系统就充当了可以识别这些错配错误的安全保障体系,将错配的碱基对进行剪切,并合成新链进行修复。MMR 系统包括 MLH1,MSH2,MSH6 和 PMS2 等蛋白成员。
人体内整个基因组有很多短串联重复序列区域,这些重复 DNA 区域被成为「微卫星」,在复制过程中易于滑动而出现错误,因此非常依赖于错配修复系统进行修复。当错配修复系统出现异常时,引起错配修复缺陷(dMMR),不能对微卫星复制错误进行识别和修复而造成微卫星不稳定(MSI),就有可能导致移码突变,引起肿瘤相关基因出现异常,进而诱导癌症的发生和发展。
MSI-H/dMMR 在结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)中最为常见,约占 CRC 中的 15%。dMMR 常见于两种情况,一种是 MMR 基因发生胚系突变导致遗传性肿瘤易感综合征——林奇综合征(Lynch Syndrome),约占 CRC 中的 3%,另一种则是 MMR 基因表观修饰失活引起的散发病例,以 MLH1 基因启动子甲基化最为常见,约占 CRC 的 12%。此外,MSI-H/dMMR 也见于子宫内膜癌,卵巢癌,胃癌等其他肿瘤 [1,2]。
转移性 MSI-H/dMMR 肿瘤通常预后劣于错配修复完整(Proficient MMR, pMMR)肿瘤,对常规化疗的敏感性更差。然后失之东隅,收之桑榆,近年研究显示,由于识别和修复自发突变缺陷,dMMR 肿瘤的体细胞突变高达 pMMR 肿瘤的 10~100 倍。此外,dMMR 肿瘤具有明显的淋巴细胞浸润,肿瘤微环境还强烈表达 PD-L1,CTLA-4,LAG-3 和 IDO 等配体,因而产生「非自身」的免疫源性抗原,可能对免疫检查点抑制剂非常敏感 [3]。
后续进行的一系列研究也确实证实了这个假说。
PD-1 二线治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤
2015 年,KEYNOTE-016 研究首次报道帕博利珠单抗用于 MSI-H/dMMR 的转移性 CRC(Metastatic CRC, mCRC)及非 CRC 肿瘤中的临床活性,结果发表在《新英格兰医学杂志》上 [3]。
这是一项 2 期研究,41 名 MSI-H/dMMR mCRC(队列 A),pMMR mCRC(队列 2)和 MSI-H/dMMR 非 CRC 肿瘤(队列 C)的患者接受帕博利珠单抗 10 mg/kg Q14d 治疗。结果显示 dMMR mCRC 中,客观反应率(Objective Response Rate, ORR)达到 40%(4/10),20 周无进展生存(Progression Free Survival, PFS)率达到 78%,队列 C 的疗效类似,ORR 71%,20 周 PFS 率 67%。而 pMMR mCRC 患者的 ORR 为 0,20 周 PFS 率 11%。研究初次证实 MMR 状态可以预测 ICI 的临床获益。
之后,默沙东又开展了 KEYNOTE-164 研究 [4]。接受过≥2 线标准治疗(队列 A,n=61)和≥1 线治疗(队列 B,n=63)的 MSI-H/dMMR mCRC 患者接受帕博利珠单抗 200 mg Q3W 治疗 2 年。两队列分别随访 31.3 个月和 24.2 个月,ORR 都是 33%,中位反应持续时间(Duration of Response, DoR)未达到,中位 PFS 分别是 2.3 个月和 4.1 个月,中位总生存(Overall Survival, OS)分别是 31.4 个月和未达到,而 3~4 级治疗相关不良事件(Treatment Related Adverse Event, TRAE)发生率仅 16% 和 13%。
基于这些研究结果,2017 年 5 月,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准帕博利珠单抗用于 MSI-H/dMMR mCRC 的二线治疗。是首个免疫检查点抑制剂获批用于 MSI-H/dMMR 肿瘤的治疗。
同年,CheckMate 142 研究也公布了结果 [5]。74 名至少接受过一线标准治疗进展后的 MSI-H/dMMR mCRC 患者接受纳武利尤单抗 3 mg/kg Q2W 直至疾病进展,中位随访 12.0 个月后,ORR 达到 31.1%,68.9% 的患者疾病控制超过 12 周,34.8% 的患者疾病反应超过 12 个月,12 个月 PFS 率 50.4%,OS 率为 73.4%。无论 PD-L1 表达,肿瘤 BRAF/KRAS 突变状态和林奇综合征病史,患者都有反应。2017 年 7 月,纳武利尤单抗获得 FDA 批准用于 MSI-H/dMMR mCRC 的二线治疗。
CheckMate 142 研究的一个双免疫治疗队列在 2018 年公布了结果 [6]。119 名经治的 MSI-H/dMMR mCRC 患者接受了纳武利尤单抗 3 mg/kg+伊匹木单抗 1 mg/kg Q3W×4 周期,之后纳武利尤单抗 3 mg/kg Q2W 治疗。中位随访 13.4 个月,ORR 达到 55%,12 月 PFS 率 71%,12 月 OS 率 85%。不良反应可控,3~4 级 TRAE 发生率 32%。非直接对比显示联合方案似乎比单药方案具有更好的疗效,获益风险比良好。2018 年,FDA 加速批准了联合方案用于 MSI-H/dMMR mCRC 的二线治疗。
目前一些国产免疫药物在 MSI-H/dMMR 肿瘤中的研究也在进行。替雷利珠单抗治疗 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤的 1/2 期研究中,12 名可评估的 mCRC 患者 ORR 29%,其他疗效数据尚在成熟中。
PD-1 一线治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤
2020 年,帕博利珠单抗一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 的 KEYNOTE-177 研究 [7] 荣登《新英格兰医学杂志》。
研究中,307 名初治患者随机接受帕博利珠单抗 200 mg Q3W 治疗或化疗(氟尿嘧啶类±贝伐珠单抗/西妥昔单抗),中位随访 32.4 个月进行第 2 次中期分析,两组的中位 PFS 分别是 16.5 个月 vs 8.2 个月(HR 0.60,P=0.0002),推测 24 个月随访的平均生存为 13.7 个月 vs 10.8 个月,ORR 43.8% vs 33.1%,24 个月时 83% 和 35% 的患者依旧持续反应。3 级以上 TRAE 分别是 22% vs 66%。
由于帕博利珠单抗一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 可显著延长 PFS,且不良反应更低,2020 年 6 月,FDA 批准了帕博利珠单抗一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 患者的适应证。
CheckMate-142 双免疫一线治疗 45 例患者的探索结果也在去年 ASCO 上进行了更新 [8]。中位随访 29.0 个月,研究者评估的 ORR 69%,中位 DoR 未达到,71% 的患者反应持续超过 12 个月,24 个月的 PFS 率 74%,OS 率 79%。
目前纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 的 3 期研究正在进行中,结果拭目以待。
小结
目前,国内尚无产品获批 MSI-H/dMMR 适应症。仅 2 家企业申报上市,即康宁杰瑞/思路迪的 PD-L1 恩沃利单抗和复宏汉霖的 PD-1 斯鲁利单抗,或将在竞争激烈的 PD-1/L1 产品中以差异化优势杀出重围。
不过,国内仍有相应临床试验在积极探索此领域,包括百济神州的替雷利珠单抗、正大天晴/康方生物的派安普利单抗、康方生物的 PD-1/CTLA-4 双抗 AK104、齐鲁制药的 PD-1 QL1604 等。斯鲁利单抗和恩沃利单抗能否领跑「泛瘤种」赛道?让我们拭目以待。