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复宏汉霖 PD-1 报产的 MSI-H 肿瘤是什么？百济、天晴、康方等多家企业在布局

2021-04-23 00:00:00本文来源: Insight数据库

作者：邵宜

来源：一嘉医课（ID:J-Academy）

4 月 21 日，复宏汉霖 PD-1 单抗「斯鲁利单抗」申报上市，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High，MSI-H）实体瘤。

这一较已上市国产 PD-1 有差异化的适应症引起众多关注。那么， MSI-H/dMMR 肿瘤到底是什么？目前又有哪些免疫治疗证据？国内该适应症还有哪些企业在布局？

MSI-H/dMMR 肿瘤

在 DNA 复制过程中会出现错配错误，而错配修复（MMR）系统就充当了可以识别这些错配错误的安全保障体系，将错配的碱基对进行剪切，并合成新链进行修复。MMR 系统包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白成员。

人体内整个基因组有很多短串联重复序列区域，这些重复 DNA 区域被成为「微卫星」，在复制过程中易于滑动而出现错误，因此非常依赖于错配修复系统进行修复。当错配修复系统出现异常时，引起错配修复缺陷（dMMR），不能对微卫星复制错误进行识别和修复而造成微卫星不稳定（MSI），就有可能导致移码突变，引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症的发生和发展。

MSI-H/dMMR 在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）中最为常见，约占 CRC 中的 15%。dMMR 常见于两种情况，一种是 MMR 基因发生胚系突变导致遗传性肿瘤易感综合征——林奇综合征（Lynch Syndrome），约占 CRC 中的 3%，另一种则是 MMR 基因表观修饰失活引起的散发病例，以 MLH1 基因启动子甲基化最为常见，约占 CRC 的 12%。此外，MSI-H/dMMR 也见于子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌等其他肿瘤 [1,2]。

转移性 MSI-H/dMMR 肿瘤通常预后劣于错配修复完整（Proficient MMR, pMMR）肿瘤，对常规化疗的敏感性更差。然后失之东隅，收之桑榆，近年研究显示，由于识别和修复自发突变缺陷，dMMR 肿瘤的体细胞突变高达 pMMR 肿瘤的 10~100 倍。此外，dMMR 肿瘤具有明显的淋巴细胞浸润，肿瘤微环境还强烈表达 PD-L1，CTLA-4，LAG-3 和 IDO 等配体，因而产生「非自身」的免疫源性抗原，可能对免疫检查点抑制剂非常敏感 [3]。

后续进行的一系列研究也确实证实了这个假说。

PD-1 二线治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤

2015 年，KEYNOTE-016 研究首次报道帕博利珠单抗用于 MSI-H/dMMR 的转移性 CRC（Metastatic CRC, mCRC）及非 CRC 肿瘤中的临床活性，结果发表在《新英格兰医学杂志》上 [3]。

这是一项 2 期研究，41 名 MSI-H/dMMR mCRC（队列 A），pMMR mCRC（队列 2）和 MSI-H/dMMR 非 CRC 肿瘤（队列 C）的患者接受帕博利珠单抗 10 mg/kg Q14d 治疗。结果显示 dMMR mCRC 中，客观反应率（Objective Response Rate, ORR）达到 40%（4/10），20 周无进展生存（Progression Free Survival, PFS）率达到 78%，队列 C 的疗效类似，ORR 71%，20 周 PFS 率 67%。而 pMMR mCRC 患者的 ORR 为 0，20 周 PFS 率 11%。研究初次证实 MMR 状态可以预测 ICI 的临床获益。

之后，默沙东又开展了 KEYNOTE-164 研究 [4]。接受过≥2 线标准治疗（队列 A，n=61）和≥1 线治疗（队列 B，n=63）的 MSI-H/dMMR mCRC 患者接受帕博利珠单抗 200 mg Q3W 治疗 2 年。两队列分别随访 31.3 个月和 24.2 个月，ORR 都是 33%，中位反应持续时间（Duration of Response, DoR）未达到，中位 PFS 分别是 2.3 个月和 4.1 个月，中位总生存（Overall Survival, OS）分别是 31.4 个月和未达到，而 3~4 级治疗相关不良事件（Treatment Related Adverse Event, TRAE）发生率仅 16% 和 13%。

基于这些研究结果，2017 年 5 月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准帕博利珠单抗用于 MSI-H/dMMR mCRC 的二线治疗。是首个免疫检查点抑制剂获批用于 MSI-H/dMMR 肿瘤的治疗。

同年，CheckMate 142 研究也公布了结果 [5]。74 名至少接受过一线标准治疗进展后的 MSI-H/dMMR mCRC 患者接受纳武利尤单抗 3 mg/kg Q2W 直至疾病进展，中位随访 12.0 个月后，ORR 达到 31.1%，68.9% 的患者疾病控制超过 12 周，34.8% 的患者疾病反应超过 12 个月，12 个月 PFS 率 50.4%，OS 率为 73.4%。无论 PD-L1 表达，肿瘤 BRAF/KRAS 突变状态和林奇综合征病史，患者都有反应。2017 年 7 月，纳武利尤单抗获得 FDA 批准用于 MSI-H/dMMR mCRC 的二线治疗。

CheckMate 142 研究的一个双免疫治疗队列在 2018 年公布了结果 [6]。119 名经治的 MSI-H/dMMR mCRC 患者接受了纳武利尤单抗 3 mg/kg+伊匹木单抗 1 mg/kg Q3W×4 周期，之后纳武利尤单抗 3 mg/kg Q2W 治疗。中位随访 13.4 个月，ORR 达到 55%，12 月 PFS 率 71%，12 月 OS 率 85%。不良反应可控，3~4 级 TRAE 发生率 32%。非直接对比显示联合方案似乎比单药方案具有更好的疗效，获益风险比良好。2018 年，FDA 加速批准了联合方案用于 MSI-H/dMMR mCRC 的二线治疗。

目前一些国产免疫药物在 MSI-H/dMMR 肿瘤中的研究也在进行。替雷利珠单抗治疗 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤的 1/2 期研究中，12 名可评估的 mCRC 患者 ORR 29%，其他疗效数据尚在成熟中。

PD-1 一线治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤

2020 年，帕博利珠单抗一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 的 KEYNOTE-177 研究 [7] 荣登《新英格兰医学杂志》。

研究中，307 名初治患者随机接受帕博利珠单抗 200 mg Q3W 治疗或化疗（氟尿嘧啶类±贝伐珠单抗/西妥昔单抗），中位随访 32.4 个月进行第 2 次中期分析，两组的中位 PFS 分别是 16.5 个月 vs 8.2 个月（HR 0.60，P=0.0002），推测 24 个月随访的平均生存为 13.7 个月 vs 10.8 个月，ORR 43.8% vs 33.1%，24 个月时 83% 和 35% 的患者依旧持续反应。3 级以上 TRAE 分别是 22% vs 66%。

由于帕博利珠单抗一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 可显著延长 PFS，且不良反应更低，2020 年 6 月，FDA 批准了帕博利珠单抗一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 患者的适应证。

CheckMate-142 双免疫一线治疗 45 例患者的探索结果也在去年 ASCO 上进行了更新 [8]。中位随访 29.0 个月，研究者评估的 ORR 69%，中位 DoR 未达到，71% 的患者反应持续超过 12 个月，24 个月的 PFS 率 74%，OS 率 79%。

目前纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗 MSI-H/dMMR mCRC 的 3 期研究正在进行中，结果拭目以待。

小结

MSI/MMR 状态的发现是免疫治疗史乃至整个肿瘤治疗史的巨大突破，体现了精准医学的精要，使得不分瘤种、分型而治成为可能。而 MSI-H/dMMR 肿瘤的最佳治疗模式依旧值得持续探索。

目前，国内尚无产品获批 MSI-H/dMMR 适应症。仅 2 家企业申报上市，即康宁杰瑞/思路迪的 PD-L1 恩沃利单抗和复宏汉霖的 PD-1 斯鲁利单抗，或将在竞争激烈的 PD-1/L1 产品中以差异化优势杀出重围。

不过，国内仍有相应临床试验在积极探索此领域，包括百济神州的替雷利珠单抗、正大天晴/康方生物的派安普利单抗、康方生物的 PD-1/CTLA-4 双抗 AK104、齐鲁制药的 PD-1 QL1604 等。斯鲁利单抗和恩沃利单抗能否领跑「泛瘤种」赛道？让我们拭目以待。

参考文献

[1] Aaltonen LA et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med. 1998;338(21):1481-7.

[2] Herman JG et al. Incidence and functional consequences of hMLH1 promoter hypermethylation in colorectal carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(12):6870-5.

[3] Le DT et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-20.

[4] Le TD et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability–High/Mismatch Repair–Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020;38(1):11-19.

[5] Overman MJ et al Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): results of an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1182-1191.

[6] Overman MJ et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair–Deficient/Microsatellite Instability–High Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779.

[7] André T et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 ;383(23):2207-2218

[8] Lenz HJ et al. Nivolumab+low-dose ipilimumab as first-line therapy in microsatellite instability-high mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 2-year clinical update. 2020 ASCO, abs 4040.

本文来自「一嘉医课（J-Academy）」