2021-04-12 00:00:00本文来源: Insight数据库
美国癌症研究协会（AACR）年会是全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一。该会议是全球肿瘤研究的焦点，将汇集肿瘤领域的最前沿的研究成果。2021 年 AACR 年会在当地时间 4 月 10 日-15 日和 5 月 17 日-21 日在线上举行，今年又有哪些中国医药企业携新药进展亮相 AACR 呢？我们根据公开数据和大会公布的摘要内容选取部分进行分享（排名不分先后顺序）。会议上，康宁杰瑞以海报的形式报告了正在进行的 KN046 与蛋白结合型紫杉醇联合治疗移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的 II 期研究的中期结果。这项研究招募了未接受过治疗的局部晚期无法手术或转移性 TNBC 的患者。患者接受了两种剂量水平白蛋白紫杉醇和的 KN046 治疗（DL1：KN046 3 mg/kg 每两周一次或 DL2：KN046 5 mg/kg 每两周一次）。截至 2021 年 3 月 8 日，在 27 例入组的 TNBC 患者中，中位随访时间为 13.7 个月。中位 PFS 为 7.3（95% CI：3.7，NE）个月。中位 OS 尚未达到，15 个月 OS 率为 73.4%（95% CI：46.1%，88.4%）。在 25 例可评估患者中，ORR 为 40%，DCR 为 96%。在 PD-L1 阳性（IC PD-L1≥1%）患者组中，中位 PFS 为 13.8（95% CI：1.6，NE）个月，15 个月 OS 率为 77.1%（95% CI：34.5%，93.9%）。中期数据显示，KN046 联合白蛋白紫杉醇组合安全耐受，在晚期 TNBC 患者的一线治疗中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性、持续的肿瘤应答。这些优异的结果显示 KN046 联合白蛋白紫杉醇组合疗法具有同类最佳的潜力，可以为转移性 TNBC 患者提供新的治疗选择。百济神州在 AACR 2021 年会上共有三项口头报告和一项海报展示。其中两项口头报告是关于 PD-1 抗体替雷利珠单抗联合 Sitravatinib 的临床数据。 PD-1 联合 Sitravatinib 用于黑色素瘤和卵巢癌
Sitravatinib 是一款在研多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，抑制 VEGFR 和 TAM（TYRO3、AXL、MERTK）受体家族，这些家族与协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）有关。该药是百济与 Mirati Therapeutics, Inc. 合作开发。年会上公布的数据来自一项 1b 期临床试验（NCT03666143）的两个队列，分别用于治疗 PD-1/PD-L1 疗法难治性或耐药性的不可切除或转移性黑色素瘤患者以及用于治疗晚期铂类耐药卵巢癌（PROC）患者。试验结果显示，Sitravatinib 联合百泽安®患者总体耐受良好，并且展现了初步抗肿瘤活性。数据截止 2020 年 10 月 13 日，共有 25 例先前 PD-1/PD-L1 疗法难治或耐药且未接受过其他免疫疗法的的不可切除或转移性黑色素瘤患者入组 1b 期试验 G 队列。截至数据截点，16 例患者（64%）仍在接受研究治疗。在中位随访时间为 5.5 月时，所有 25 例患者均纳入有效性评估， 经确认的 ORR 为 24%（95% CI：9.4，45.1），其中 6 例患者达到了部分缓解（PR），DCR 为 88%（95% CI：68.8，97.5）。中位持续缓解时间（DoR）尚未达到，经研究者评估的中位 PFS 为 6.7 个月（95% CI：4.07，未能评估）。数据截止 2020 年 10 月 13 日，共有 60 例先前未接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗的复发性 PROC 患者入组了 1b 期试验的 E 队列，其中 13 例（22%）仍在接受研究治疗。这些患者先前接受过的中位治疗线数为 4（范围：1，11）。在中位随访时间为 6 个月时，在纳入有效性评估的 53 例患者中，经确认的 ORR 为 26%（95% CI：15.3，40.3），其中 14 例患者达到了 PR，DCR 为 77%（95% CI：63.8, 87.7）。中位 DoR 为 4.7 个月（95% CI：2.8, 未能评估）。中位 PFS 和 OS 分别为 4.1 个月（95% CI：4.0, 5.1）和 12.9 个月（95% CI: 6.3, 17.2）。 替雷利珠单抗治疗 NSCLC OS 延长 5-7 月该项临床代号为 RATIONALE 303，比较了替雷利珠单抗（TIS）对比多西他赛（TAX）作为 2 或 3L 治疗晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，805 名患者被随机分配（A 组：替雷利珠单抗，535；B 组：多西他赛，270），中位随访时间为 19 个月，A 组比 B 组的 ITT 人群 OS 中位数显著延长（17.2 vs 11.9 个月）。在 PD-L1 高表达组也观察到 OS 获益（19.1 vs 11.9 个月）。在 ITT 分析集中，A 组对 B 组的 PFS，ORR 和 DoR 也得到了改善（表）。最常见的不良反应事件是贫血和脱发；最常见的 3 级以上不良反应是肺炎和中性粒细胞减少症。导致死亡的不良事件分别为 6.0％（TIS）和 4.3％（TAX）；导致死亡的与治疗相关的不良事件分别为 1.5％（TIS）和 1.6％（TAX）。RATIONALE303 证明，对于晚期 NSCLC 的患者进行 2 或 3L 治疗，无论组织学或 PD-L1 表达如何，替雷利珠单抗均可耐受且 OS 延长 5-7 月，且 PFS 和 ORR 较 TAX 改善。本次 AACR 年会，信达公布了信迪利单抗对比多西他赛治疗晚期/转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的一项随机、开放标签 3 期临床研究结果。ORIENT-3 的目的是为了比较抗 PD-1 信迪利单抗对比多西他赛在 sqNSCLC 的二线治疗中的疗效和安全性，试验招募了 IIIB / IIIC 或 IV 期患者经一线化疗疾病发生进展的 sqNSCLC 的患者，按 1：1 的比例随机接受 200 mg 信迪利单抗（Sin 组）或多西他赛 75 mg / m 2（Doc 组）静脉注射，每 3 周给药一次，直至疾病进展或无法耐受的毒性，主要终点是总生存期（OS）。数据截至 2020 年 7 月 31 日，共招募 290 名患者，中位随访时间为 23.56 个月，信迪利单抗与多西他赛相比 OS 显着改善（中位数：11.79 vs 8.25 个月，HR 0.74， P = 0.02489）。迪利单抗组中位 PFS 也显著优于多西他赛组（4.30 vs 2.79 个月，HR0.52，P<0.00001）。在 ORR 方面，迪利单抗组也优于多西他赛组（25.5％ vs 2.2％）。最常见的是甲状腺功能减退（18.1％）和脱发（34.6％），信迪利单抗组的 3 级及以上不良反应发生率（18.1％）比多西他赛组的发生率（36.2％）少。总的来看，与多西他赛相比，信迪利单抗作为晚期和转移性 sqNSCLC 的二线治疗具有更好的 OS 和 PFS 获益。一项评估特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼作为新辅助治疗用于可切除肝细胞癌患者有效性和安全性的 1b/2 期开放标签临床研究。自 2019 年 6 月 1 日至 2020 年 9 月 7 日，招募了 18 名患者（A 组特瑞普利单抗组，10 人；B 组为特瑞普利单抗+仑伐替尼，8 人），最终可评估患者为 16 人。16.7%（3/18）的患者出现 3 级以上不良事件，16 例（A 组 8 例，B 组 8 例）按计划切除，与免疫治疗或靶向治疗相关的手术没有延迟或取消。其中 1 例切除未见明显肿瘤，其余 15 例未见病理完全反应（pCR），3 例（20%）获得主要病理反应（MPR，肿瘤床残留<50%；A 组 2 例，B 组 1 例）。肿瘤微环境中免疫浸润的多重免疫组化分析显示，与无反应的肿瘤组织相比，MPR 肿瘤组织中 T 细胞浸润增加。总的来说，作为可切除 HCC 的术前治疗方法，特瑞普利单抗单药或特瑞普利单抗联合仑伐替尼具有良好的抗肿瘤活性，联合用药不会产生新的毒性。
特瑞普利单抗联合紫杉醇和卡铂新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌的一项开放标签、单臂、2 期临床试验
在 2020 年 5 月至 2020 年 6 月之间，18 例经组织病理学诊断为 ESCC 的患者，临床分期为 T3N1-3M0，ECOG PS 0，接受特瑞普利单抗 240 mg IV，D1，Q3W 和紫杉醇 135 mg / m2，IV，D1，Q3W 和卡铂 每分钟 AUC 5 mg / mL， IV，D1，Q3W 分两个周期进行，随后 4-6 周后进行食管切除术。主要终点为安全性和主要病理反应（MPR）率，次要终点为病理完全反应（pCR）率，DFS 和 OS。结果显示，16 例患者接受了手术，R0 切除率为 87.5％（14/16）。由于临床评估为完全缓解，两名患者拒绝手术。在接受手术的 16 例患者中，有 3 例（16.6％）为 pCR，7 例（43.8％）为 MPR。所有患者中均发生与治疗相关的不良事件（100％），其中 4 名患者（22.2％）经历了 3 级或更高级别的与治疗相关的不良事件，包括中性粒细胞减少症（2，12.5％），白细胞减少症（1，6.2％），腹泻（1，6.2％），疲劳（1，6.2％）。没有发生与手术有关的不良事件或与治疗有关的死亡。
综上来看，对于局部晚期可切除的 ESCC 患者，特瑞普利单抗，紫杉醇和卡铂联合使用具有良好的耐受性，并显示出抗肿瘤活性，这可能是一种潜在的新辅助治疗方案。特瑞普利单抗联合安罗替尼作为广泛期小细胞肺癌维持治疗的 2 期临床研究这是一项单臂、2 期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合安罗替尼用于成人 ES-SCLC 一线化疗后的维持治疗。该临床目前正在招募患者，拟入组 20 名患者，以接受 toripalimab（240 mg，IV，Q3W）+ anlotinib（12 mg，口服，Q3W）。将对患者进行治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性或长达 2 年。研究者可酌情允许进行预防性颅脑照射。主要终点是 PFS 和 OS。次要终点包括安全性，客观缓解率，疾病控制率和缓解时间。
此外还有一项特瑞普利单抗联合紫杉醇和卡铂新辅助治疗局部晚期食管鳞癌的开放标签、单臂、2 期临床试验——相关生物标志物分析，要在该大会公布。
贝达药业公布了 D-0316（甲磺酸贝福替尼胶囊）在既往接受一代获二代 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR T790M 突变晚期非小细胞肺癌患者放标签，单臂 II 期临床研究（NCT03861156）。该研究共纳入了 176 例受试者至 50 mg 剂量组，290 例受试者至 75-100 mg 剂量组。75-100 mg 剂量组受试者先经甲磺酸贝福替尼 75 mg QD 治疗 21 天作为导入期，若耐受性良好，则升高剂量至 100 mg QD。数据截至 2020 年 10 月 18 日，甲磺酸贝福替尼胶囊 75-100 mg 治疗既往使用 EGFR-TKI 耐药后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，188 例患者经独立评审委员会（IRC）评估确认为 PR（部分缓解），ORR 为 64.8%（95%CI：59.0-70.3），疾病控制率 (DCR) 为 95.2% (95% CI: 92.0-97.3)。34 例基线有脑转移的患者中, 18 例经 IRC 评估确认为 PR ，颅内客观缓解率（iORR）为 52.9%(95% CI: 35.1-70.2)，颅内疾病控制率（iDCR）为 97.1%。PFS，DoR，OS 尚未成熟。数据显示，D-0316 对 EGFR-T790M 阳性既往 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的 NSCLC 患者中，具有较强的抗肿瘤活性和耐受毒性。嘉和生物将公布 4 项双抗及多抗候选药物 GB261（CD20/CD3）、GB262（PD-L1/ CD55）、GB263（EGFR/c-Met/c-Met）和 GB264（Claudin 18.2/CD3）的最新临床前进展。其中较为亮眼的是极具差异化的 CD3/CD20 双特异性抗体 GB261，它是第一个由中国企业研发的 CD20/CD3 进入全球试验的候选药物，已经于 3 月份正式在澳大利亚递交了首次人体试验（FIH）临床试验申请，用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的治疗。GB261 是第一个对于 CD3 绑定拥有低亲和力并保持 Fc 功能（ADCC 和 CDC）的 T 细胞接合器（T Cell Engager）。虽然它对 CD20 的结合亲和力与 rituximab 相似，GB261 通过体外测定和体内模型显著抑制抵抗 rituximab 癌细胞的增长。因此，GB261 对于 B 细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力的双特异性治疗抗体。它最终有望为不同癌症提供一种更好更安全的 T 细胞接合器（T Cell Engager）治疗药物。备注：数据根据 2021 AACR 年会公布摘要整理，正式会议上企业可能有最新数据公布，届时以最新公布数据为准。同时也欢迎评论补充指正。2021 AACR 摘要（https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325）
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