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CAR-T 疗法 FDA 连批 5 款，国内 3 种研发模式齐推进

2021-04-10 00:00:00本文来源: Insight数据库

CAR-T 细胞疗法是最具创新性的基因疗法之一。该疗法主要用于治疗血液癌症，将患者的T细胞提取并修饰为 CAR-T 细胞，以精确地攻击癌细胞。如今，随着 CAR-T 细胞疗法在全球陆续获得批准，国内近期有望迎来该类药物的上市。

5 款 CAR-T 细胞疗法在美获批

今年已批准 2 款

目前，已有 5 款 CAR-T 细胞疗法在美国获 FDA 批准上市。

图片来源：医药经济报

Kymriah（tisagenlecleucel）

2017 年 8 月 30 日，FDA 批准第一款基因疗法——诺华的 Kymriah（tisagenlecleucel），用于急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童和年轻成人患者。Kymriah 的安全性和有效性在一项针对 63 名患有复发性或难治性 B 细胞前体 ALL 的儿童和年轻成人患者的多中心临床试验中得到了证明，治疗三个月内的总缓解率为 83％。

2018 年 5 月 1 日，Kymriah 获批第二个适应症，用于治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的成人患者 (先前接受过两次或以上的系统治疗)，其中包括最常见的非霍奇金淋巴瘤形式—弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 以及起因于滤泡性淋巴瘤 (FL) 的高级别 B 细胞淋巴瘤和 DLBCL。

Yescarta（axicabtagene ciloleucel）

2017 年 10 月 18 日，第二款 CAR T 细胞疗法问世，Kite Pharma（已被吉利德收购）的 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）获得 FDA 批准用于治疗经过两次或以上系统治疗的复发性或难治性大 B 细胞淋巴瘤的成年患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤，高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的 DLBCL。

2021 年 3 月 5 日，Yescarta 获得 FDA 批准用于经过两次或以上系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的成年患者，该批准使 Yescarta 成为第一种被批准用于惰性滤泡性淋巴瘤患者的 CAR T 细胞疗法。

Tecartus(brexucabtagene Autoleucel)

2020 年7 月24 日，Kite Pharma 第二款 CAR-T 胞疗法 Tecartus (brexucabtagene Autoleucel) 获得 FDA 批准用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 成人患者。

Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）

2021 年 2 月 5 日，百时美施贵宝旗下 Juno Therapeutics 公司的 Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）获得 FDA 批准用于治疗经过两次或两次以上系统治疗的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成年患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）（包括惰性淋巴瘤引起的 DLBCL），高级别 B -细胞淋巴瘤，原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤和 3B 级滤泡性淋巴瘤。

Abecma（idecabtagene vicleucel）

2021 年 3 月 26 日，百时美施贵宝和 bluebird bio 公司宣布， FDA 已批准 Abecma（idecabtagene vicleucel; ide-cel）作为首款 B 细胞成熟抗原（BCMA）CAR -T 细胞疗法，用于治疗四种或以上前期疗法（包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体）后复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者。

Abecma 是获得 FDA 批准的首款靶向 BCMA 的 CAR-T 细胞疗法。BCMA 是一种在多发性骨髓瘤的癌细胞上普遍表达的蛋白，它是这种侵袭性血液癌症的重要潜在靶点。其他 4 款 CAR-T 细胞疗法均是靶向抗原 CD19，CD19 是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括 B 细胞淋巴瘤和白血病细胞。

国内 CAR-T 细胞疗法如火如荼

三种打法各显神通

而在我国，尽管目前尚无 CAR-T 细胞疗法获批上市，不过从 ClinicalTrials.gov 上 CAR-T 细胞疗法临床试验注册登记数量的区域分布来看，中国已经超越欧美，成为当今世界上 CAR-T 细胞疗法临床研究数量最多的国家，不久的将来有望迎来多款 CAR-T 细胞疗法上市。

而国内 CAR-T 细胞疗法的开发主要通过合作引进开发、外企独自开发和国内企业自主开发三种模式。

合作引进开发

全球领先的 CAR-T 细胞疗法生物技术公司，通过与国内企业合资成立公司，优势互补，进行技术引进合作开发已成为快速进军中国市场的捷径。

Yescarta（益基利仑赛注射液，代号 FKC876）由上海复星医药集团与 Kite Pharma（凯特制药）成立的合资企业复星凯特生物科技有限公司（FOSUN Kite）开发。从 2017 年 4 月复星凯特生物科技有限公司引进 Yescarta，到 2020 年 2 月 FKC876 新药上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，用时不到 3 年。

该产品是复星凯特在中国推进商业化的第一款 CAR-T 细胞治疗产品，也是国家药品监督管理局正式受理上市申请的第一款 CAR-T 细胞治疗产品。FKC876 已于 2020 年 3 月被纳入优先审评，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的 DLBCL。

2016 年，药明康德和美国领先的 CAR-T 制药公司 Juno Therapeutics（巨诺）成立合资公司药明巨诺，共同开展 CAR-T 和 TCR（T 细胞抗原受体）疗法的研发和生产。药明巨诺领先的主打产品 JWCAR029(relma-cel，瑞基仑赛注射液) 是针对复发或难治性 B 细胞淋巴瘤的三线治疗的抗 CD19 CAR-T 细胞疗法。

瑞基仑赛注射液（即 JWCAR029）是建立在 Juno 公司 lisocabtagene maraleucel (liso-cel，JCAR017) 基础上，由药明巨诺自主开发的 CAR-T 产品。2020 年 6 月中国国家药品监督管理局受理审查药明巨诺将 relma-cel 用作弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）三线疗法的新药上市申请，并于 2020 年 9 月授予新药申请优先审查资格。据悉，JCAR017 与 JWCAR029 的区别仅在于，前者 CD4 与 CD8 分别生产，然后按 1:1 比例混合，后者则同时生产 CD4、CD8 T 细胞。

国内企业自主开发

2020 年 8 月，南京传奇独立研发的 LCAR-B38M（cilta-cel）成为国内首个拟纳入突破性治疗药物程序的 CAR-T 细胞疗法品种。LCAR-B38M 是一款靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 CAR-T 细胞疗法；2017 年 12 月，强生旗下的杨森制药公司与南京传奇签订了一项全球独家许可和合作协议，以合作开发 cilta-cel 并将其商业化。

2020 年 12 月 21 日，杨森宣布开始向 FDA 滚动提交其研究药物 B-ciltacabgene autoleucel（cilta-cel）用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤成年人的生物制品上市申请（BLA），并于近日完成提交，等待 FDA 批准中。3 月 FDA 批准的 Abecma 是多发性骨髓瘤首个获得批准的 CAR-T 药物，也是 B 细胞成熟抗原靶向类中的第一个获批 CAR-T 药物的药物。强生和传奇现在希望紧随其后。在去年下半年美国血液学会（ASH）年会上公布的最新数据中，两家公司揭示了其具有前景的 II 期数据，在三分之二的患者中消除了多发性骨髓瘤，在 97％的患者中肿瘤缩小。

2020 年 12 月 23 日，合源生物科技（天津）有限公司 CNCT19 细胞注射液（抗 CD19 的 CAR-T 细胞疗法）在我国获准纳入突破性治疗药物，适应症为复发或难治性急性淋巴细胞白血病。该项目在国内正在开展Ⅱ期临床试验研究。

此外，据 Insight 数据库信息，国内多家生物技术公司正在 CAR-T 细胞疗法开发，并且正在进行多种适应症的研究，甚至开始进入到实体瘤领域。

图片来源：医药经济报

外企独自开发

作为 CAR-T 细胞疗法领域的主要领导者，实力雄厚的诺华选择在中国独自开发全球首款获批的 CAR-T 细胞疗法 Tisagenlecleucel(CTL-019)。2019 年 8 月 12 日，诺华在我国提交了 CTL019 的临床试验申请，已获得 CDE 受理。目前 Tisagenlecleucel 治疗侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的试验在国内正在开展Ⅲ期临床试验研究。

CAR-T 细胞疗法临床应用的困境

作为一项革命性的技术，CAR-T 细胞疗法广泛应用还面临着重重困难。

后勤问题

CAR-T 细胞疗法的工作原理是首先通过一条静脉输液管线去除患者的血液。然后将包括 T 细胞在内的白细胞去除，然后再通过另一条静脉输液管线将血重新注入患者体内。去除后，将 T 细胞分离并送到实验室，在实验室中通过添加特异性嵌合抗原受体（CAR）对其进行遗传改造。通常需要几个星期才能完成治疗所需的大量 T 细胞的制备。

每种 CAR-T 细胞疗法的独特性质都会造成许多制造和后勤问题，而诺华公司就是其中一个面临重大困难的公司。2017 年 8 月，诺华 Kymriah 获得 FDA 批准，但是截至 2019 年底，该公司仅将这些疗法运送给约 1800 名患有血液癌的患者。尽管患者数量似乎很少，但考虑到每种产品必须根据患者自身的免疫细胞进行个性化处理，这也是一个令人印象深刻的里程碑。该过程通常需要公司平均花费 21 天才能完成，由于需要治疗的患者往往病情严重，因此在时间上异常紧迫。

但是，由于规格或制造问题，诺华大约有 10％根本无法正常供药。

另外，FDA 对 Kymriah 的要求之一是，该产品至少包含 80％的活 T 细胞，这已从临床试验中设定的 70％阈值改变了，并且也比其他批准治疗的国家更高。这是由于 FDA 认为低于 80％都可能造成安全隐患。该规定使诺华感到异常沮丧。

价格问题

无可否认，CAR-T 细胞疗法是对以前治疗血液癌症方法的一种改进。在获得 FDA 批准之前，像淋巴瘤这样的疾病只能通过联合化疗方案来治疗。根据各种信息，CAR-T 细胞疗法治疗可使约 60％的患者长期持久缓解。

诺华的 Kymriah 的临床试验显示，对标准治疗无反应的白血病患者的缓解率达 83％。吉利德的 Yescarta 也能使侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的缓解率达到 72％。

但是由于 CAR-T 细胞疗法个性化和复杂的生物工程过程，开发成本预计会很昂贵。据各公司在美国产品定价，诺华 Kymriah 治疗白血病费用为 47.5 万美元；Yescarta 治疗淋巴瘤费用为 37.3 万美元；Breyanzi 治疗淋巴瘤费用为 42.8363 万美元。而新上市 Abecma 治疗多发性骨髓瘤费用同样不菲，为 41.95 万美元。

而且对于这个巨大的治疗价格是否真的具有成本效益还存在争议。

实体瘤适应症待攻克

尽管 CAR-T 治疗已被认为可以成功治疗血液癌症，但就治疗其他类型癌症如实体瘤而言，目前尚未取得实质性进展。

血液癌中的 CAR-T 治疗之所以行之有效，是因为它们是 B 细胞的恶性肿瘤，可以彻底清除掉，但是实体瘤没有 B 细胞等效物。静脉注射时，CAR-T 细胞难以进入到实体瘤。更复杂的是，每种不同类型的器官都有不同的免疫微环境，这使得在不同类型的癌症患者中测试 CAR-T 成为一项挑战。

尽管如此，包括研究机构和生物技术公司，都在进行 CAR-T 治疗实体瘤进行各种研究。

CAR-T 细胞疗法可能会改变癌症的治疗方式，并且在治疗血液癌症中的有限使用是成功的，但是其成本可能会限制该治疗方法的普及程度。

对制药公司来说，产品上市后的市场推广也同样面临挑战，如该领域 2 款于 2017 年批准产品上市 3 年后，2020 年销售额为：吉利德的 Yescarta 在全球获得了 5.63 亿美元的收入，而诺华的 Kymriah 则获得了 4.74 亿美元的收入，这些销售数据与肿瘤领域的其他疗法（如小分子和单克隆抗体等）相比，可能算是表现平平。

3 款 CAR-T 疗法上市后的市场表现（单位：亿美元）