巨噬细胞的免疫检查点
CD47-SIRPα 通路
CD47(白细胞分化蛋白 47),也被称为整合素相关蛋白,上世纪 90 年代被发现,属于免疫球蛋白超家族成员,是一个 50kD 的跨膜蛋白,由细胞外的氨基末端类免疫球蛋白结构域、5 个高度疏水的跨膜部分和短的细胞质尾部组成。
CD47 在各种类型的癌细胞中过表达,并且可以直接与 SIRPα结合,而 SIRPα主要位于巨噬细胞上。CD47-SIRPα的结合传递了一个「别吃我」的信号,可以阻止癌细胞的免疫清除。
图 1 CD47 表达的调节机制
https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862
此外,在正常生理情况下,CD47 还主导红细胞在体内的清除和平衡。在衰老红细胞表面,CD47 表达量下调或构象改变,「抗吞噬」信号降低,磷酸酯酰丝氨酸等「促吞噬」信号的表达提升,促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。因此,CD47 治疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时理论上将不可避免地误伤红细胞;那么,如何在保护红细胞的同时,最大程度地杀伤肿瘤细胞,已成为 CD47 药物研发的核心与亟待解决的问题。
多方案推进靶点成药
基于上述 CD47 靶点自身的生物学特点,现已有多种解决方案应用于药物研发,并有多个品种进入到临床不同阶段。如:
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