歌礼肿瘤管线的商业化考量——肿瘤脂质代谢及口服检查点药物双管齐下

随着对肿瘤脂质代谢抑制的研究深入，以及口服PD-L1小分子抑制剂研发的呼之欲出，歌礼制药（1672.HK）于近日宣布对肿瘤脂质代谢与口服检查点抑制剂研发的投资升级。

据了解，歌礼旗下的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂ASC40（TVB2640）美国Ⅱ期临床试验证实，其联合抗血管生成药的疗法，在治疗高级别星形细胞瘤首次复发患者中显示了良好的疗效和安全性。歌礼制药计划启动中国的同类及多瘤种Ⅱ期试验，并加快口服检查点抑制剂的研发进程。

未来，FASN抑制剂有望成为新的多瘤种治疗平台，并通过与口服PD-L1小分子抑制剂联合应用提供更多高效、安全的治疗模式。

FASN 抑制剂

肿瘤脂质代谢途径疗法的新选择

近年来，肿瘤代谢途径成为了抗肿瘤新药研发领域备受关注的研究方向之一。与正常细胞相比，肿瘤细胞通常会发生能量代谢重组以满足其快速增殖的需求，比如肿瘤细胞可诱导相关脂肪酶的过度表达和活化，促进脂肪酸的从头合成，从而获得更多的磷脂来构建细胞膜[1,2]。

脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸合成过程中的一种关键酶。从上世纪90年代开始，研究相继发现FASN在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、肾癌、皮肤癌、食道癌等实体瘤组织中呈高水平表达，且与患者预后不良或治疗抵抗相关[3,4]。进一步的机制研究发现，在外源性脂肪酸无法满足供给的情况下，肿瘤细胞可增加内源性脂肪酸的利用，而FASN在内源性脂肪酸合成途径的有重要作用[5,6]。由此可见，FASN是肿瘤增殖和转移过程中获得“粮草供给”的关键。抑制FASN可通过破坏细胞膜结构而阻止肿瘤生长、增殖所需的信号转导网络，包括RTK、PI3K-Akt-mTOR和MAPK信号通路等[7]。

 图 1. FASN 的生物学作用及通过抑制 FASN 达到抗肿瘤的机制示意图 [7]

ASC40（TVB2640）是一款全球首创（First-In-Class）、口服FASN抑制剂，其在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）Ⅱ期试验中的疗效和安全性受到肯定。鉴于FASN在肿瘤能量代谢中的关键作用，已有研究将ASC40（TVB2640）应用于实体瘤治疗中，并显示出良好的抗肿瘤活性[8]。

2020年欧洲肿瘤内科年会上，一项由研究者发起的Ⅱ期试验显示，ASC40（TVB2640）联合贝伐珠单抗治疗高级别星形细胞瘤首次复发患者的客观缓解率（ORR）达65%（完全缓解率+部分缓解率：20%+45%），6个月无进展生存期率为47%，显著优于历史对照（BELOB 16%，P=0.01），且耐受性良好，大多数不良反应为1或2级，没有发生4-5级治疗相关不良反应[9]。

小分子，大前景

口服 PD-L1 小分子抑制剂呼之欲出

进入二十一世纪以来，程序死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）可谓肿瘤免疫治疗领域炙手可热的靶点。目前已有多个PD-1/PD-L1抗体类药物进入临床实践并取得巨大成功，适应症几乎涵盖了所有实体瘤类型。包括君实生物、信达生物、百济神州、恒瑞制药在内的一系列创新药企也凭借着PD-1抗体疗法的商业化突破成为资本市场广受追捧的明星企业，实现了企业产值和市值的“双丰收”。

然而，抗体类PD-1/PD-L1抑制剂也存在一定的局限性，比如：①大分子的组织穿透性有限，导致其单药治疗的ORR较低，血脑屏障的透过性较差；②抗体半衰期长、免疫原性强，可引起多种临床副作用，尤其是免疫系统过度激活导致的强烈免疫反应。半衰期较长限制了与其它药物来联合使用的灵活性；③以静脉注射为主的给药方式，依从性远不及口服类抗肿瘤治疗。为了进一步解决上述问题，开发口服生物利用的、组织穿透性更好的小分子PD-1/PD-L1抑制剂，或将开启免疫治疗的新纪元。

目前，PD-L1小分子抑制剂的机制主要是通过小分子化合物，与肿瘤表面的PD-L1配体结合形成二聚体并被细胞内吞，从而阻断T细胞表面的PD-1与肿瘤表面的PD-L1相互作用，解除对T细胞的免疫抑制[10]。已有动物实验初步证明小分子PD-L1抑制剂的疗效和安全性，个别小分子PD-L1抑制剂已经开启临床试验[11]。

图 2. 小分子 PD-L1 抑制剂的抗肿瘤机制（左）及 ASC63 产生的细胞表面 PD-L1 丢失率 [12]

在病毒性肝炎领域，歌礼全球首创的皮下注射PD-L1抗体ASC22治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期试验已表现出良好的疗效和安全性，并已进入后期临床试验。基于对PD-L1抗体药物研发的深厚理解，歌礼进一步布局口服PD-L1小分子抑制剂（ASC61和ASC63）的研发。临床前数据显示，歌礼开发的小分子化合物不仅诱导了比竞品更强的PD-L1内吞的效果，而且内吞效果也比竞品有更强的持久性。（图2）[12]。

FASN 抑制剂 + 口服 PD-L1 小分子抑制剂

歌礼肿瘤管线的商业化考量

作为一家自创立以来及以创新型研发为核心驱动力的生物科技公司，歌礼蓄力抗肿瘤新药的研发，旨在进一步满足肿瘤患者的临床需求。随着近年来FASN在脂质代谢抗肿瘤机制上的逐渐明确，以及PD-L1小分子抑制剂研发技术的日臻成熟，歌礼开始潜心布局肿瘤新药的研发，推进新型FASN抑制剂（ASC40，ASC60）、口服PD-L1小分子抑制剂（ASC61，ASC63）的研发进展，并将开展FASN抑制剂联合PD-L1用于更多类型肿瘤治疗的机制和临床研究。

表 1. 歌礼布局肿瘤领域产品管线（肿瘤脂质代谢和口服检查点抑制剂）[12]

肿瘤的代谢异常，不仅表现在肿瘤细胞本身，同时也表现在与肿瘤免疫治疗效果密切相关的免疫细胞上。不同的免疫细胞对代谢不同的需求，为调节免疫细胞功能提供了机会。选择性的干预代谢，减少肿瘤微环境的免疫抑制，提高效应细胞的活性，可以提高免疫治疗的效果[13]。已有研究表明FASN对肿瘤微环境的影响，比如由FASN介导的脂肪酸从头合成有助于调节性T细胞（Treg）的功能成熟，而Treg的FASN缺失可抑制肿瘤生长[14]；抑制FASN可部分恢复肿瘤浸润树突状细胞（TIDCs）的免疫活性，从而增加抗肿瘤免疫反应[15]。

还有研究显示，顺铂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）中FASN和PD-L1水平均显著增高，而抑制或敲除FASN可增加顺铂耐药细胞对自然杀伤（NK）细胞毒性的敏感性，其机制可能为FASN下游信号分子TGF-β1负责调节顺铂耐药细胞中PD-L1的水平[16]。因此，抑制FASN-TGFβ1-PD-L1信号轴可能提高顺铂耐药肺癌的免疫治疗效果。综上所述，FASN抑制剂不仅针对肿瘤的脂质代谢通路进行干预，且和目前主流的抗血管生成（Angiogenesis）、肿瘤靶向治疗、免疫疗法等具备联用基础。

以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫疗法是当下肿瘤的重要治疗手段，曾被《Science》评为年度十大科学突破之首，依据弗若斯特沙利文报告分析，未来随着更多PD-1/PD-L1 单抗的获批、适应症的扩展和渗透率的提高，预期全球肿瘤免疫治疗市场会进一步增长，于2027 年达到峰值798亿美元。然而巨大的市场前景下，PD-1/PD-L1创新药市场也面临不小的挑战。首先靶点和适应症方面集中度较高的问题开始日益显现，同质化竞争越来越激烈。此外免疫疗法虽然可以作为广谱抗肿瘤药物用于多种肿瘤治疗，但是不同的肿瘤对于抗体药物的响应差别很大是一个不争的现实，而在肿瘤免疫治疗联合脂质代谢途径的疗法以增强抗肿瘤免疫反应有望成为今后肿瘤免疫治疗的新方案。

歌礼在肿瘤管线中同步布局的口服PD-L1小分子抑制剂与当前热门的PD-1/PD-L1单抗有着明显的差异，有望克服PD-1/PD-L1单抗免疫原性强，副作用大；单克隆抗体制备，运输，保存成本高以及静脉注射给药方式可及性差等局限性。这种差异化决定了口服PD-L1小分子抑制剂一旦开发成功，不仅不会因为激烈的同质化竞争丢失定价权，反而拥有更加灵活的商业策略。全球目前对于口服PD-L1小分子抑制剂的研发进展较快的是GS-4224（Gilead）和INCB086550（Incyte），目前都在I期临床阶段，据悉，歌礼产品管线中的两款口服PD-L1小分子抑制剂即将完成临床前研究并开始申报IND。

总之，FASN抑制剂为肿瘤脂质代谢途径提供了新的疗法，而口服PD-L1小分子抑制剂有望进一步提高免疫治疗的疗效、耐受性和依从性。临床前研究提示FASN对肿瘤微环境有影响，为FASN抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂提供了理论基础。歌礼制药在FASN抑制剂的临床试验以及口服PD-L1小分子抑制剂研发的布局，将为中国乃至全球肿瘤患者提供更多的治疗希望。