默沙东 Keytruda 再受挫，FDA 拒绝批准其三阴乳腺癌辅助治疗上市申请

近日，经过严格的审评后，FDA 拒绝了默沙东 PD-1 单抗 Keytruda 用于早期三阴乳腺癌术前及术后辅助治疗的申请（sBLA）。默沙东表示，公司正在认真审阅 FDA 的完整回复函（CRL），并将与 FDA 进行沟通以确认下一步动作。

此前于 2 月 9 日，FDA 肿瘤药物咨询委员会就曾开会讨论该项申请，当时咨询委员会专家就已一致投票认为该项申请不应该获批，要求 FDA 在这批准该药物之前，需等待和审查 Keynote-522 试验的长期数据。

临床试验面临的双重质疑

本次 FDA 的决定主要是由于默沙东在 Keynote-522 研究中使用的替代终点指标。在 3 期临床 Keynote-522 中，默沙东的终点指标是化疗前使用 Keytruda 后的患者病理完全缓解（pCR）。然而，FDA 与咨询委员会对 pCR 指标能否反映 Keytruda 带给患者的生存获益存在疑虑，希望获得更成熟的临床数据以支持批准。

不仅如此，默沙东还在另一方面受到了 FDA 的质疑。除终点指标的说服力外，FDA 专家们还对 Keynote-522 的试验设计提出了质疑，认为其实验设计或为医师和患者带来疑惑，使他们无法判断 Keytruda 应该用于术前新辅助、术后辅助治疗还是两者兼用。而由于 PD-1 单抗的毒副作用，这点对于临床用药来说是非常重要的。

根据此前公开信息，默沙东计划将在 Q3 对 Keynote-522 进行下一次中期分析，以确认无事件生存期（EFS）。但是，这部分数据以及最终的总生存可能需要较长时间才能得到，此前默沙东曾指出 2025 年 9 月是试验的计划完成日期，这意味着这两个重点指标的分析可能需要 8 年之久。

不过，当前业界普遍对 Keynote-522 的最终成功仍持乐观态度。

Keynote-522 研究

Keynote-522 是一项随机、双盲、全球多中心 III 期临床试验，评估 Keytruda 联合化疗、安慰剂联合化疗用于术前新辅助治疗，以及 Keytruda、安慰剂用于术后辅助治疗的疗效，其双重主要终点分别为 pCR（病理完全缓解）和 EFS（无事件生存期）。

该项试验共纳入了 1174 例高危早期三阴乳腺癌患者。在 2019 年 ESMO 会议上，其首次中期分析数据发布。结果显示，与单纯化疗相比，Keytruda + 化疗达到了 pCR 主要终点，实现 pCR 的三阴乳腺癌患者数量显著增加 13.6%，比率分别为 64.8% 和 51.2%。这使 Keytruda 成为了首个作为三阴性乳腺癌新辅助疗法获得 pCR 统计学显著改善的抗 PD-1 疗法，无论 PD-L1 表达状态如何。

然而，最近的中期分析数据显示，Keytruda 治疗组和安慰剂组的 pCR 率分别为 63% 和 55.5%，仅提高了 7.5%。这使得 FDA 专家对其临床意义产生了怀疑。此外，EFS 终点亦未达到其预先规定的统计显著性阈值，且仍不成熟；OS 终点同样尚不成熟。后续数据还要期待 2021 Q3 默沙东的进一步披露。

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