默克 PD-L1/TGF-β 双抗又失败！是方向错误还是一时困境？

近期，默克双抗 M7824 （PD-L1/TGF-β）二线治疗胆管癌的 II 期临床未达终点，宣告失败。这已经是这个曾经备受期待的双抗产品的第 2 项临床失败了，之前失败的是肺癌。

面对国外双抗临床的频频失利，国内双抗项目布局陡增，不免让人心生担忧。

双特异性抗体（BsAb，Bispecific Antibodies）简称「双抗」，可以同时识别并结合两种不同抗原。近年来，国内双抗项目申报数量激增，从2015 年到 2021 年国内在研的双抗项目达到 42 个，单今年就已经有 10 个新的双抗项目申报。

然而，在企业高涨的研发热情之下，风险同样埋藏。临床研究是否能够成功？成功之后，又是否能为患者带来真正的获益、是否能给公司带来可观的效益和影响力？这些都尚在迷雾之中。

关注国外成功上市的双抗产品以及失败的双抗项目研发案例，或许能给我们更多的启示和参考。

全球有 154 个双抗在研

 3 款已获批

国外的双抗研发起步早于国内，在国内企业开始布局双抗领域之前，跨国药企早已开始涉足双抗领域。而真正的双抗研发「爆发期」，从全球研究情况来看，自 2014 年开始。发展至今，根据 Insight 全球新药库，全球已有 154 个双抗项目正处于临床开发当中。

在这些双抗项目中，目前已有 3 款在全球上市过：Trion 公司的 Catumaxomab、安进的 Blincyto  和罗氏的 Hemlibra。其中后两款已经在国内获批上市。

   Catumaxomab（Removab，靶向 EpCAM 和 CD3）

Trion 公司研发的 Catumaxomab 于 2009 年获得欧洲 EMA 批准用于治疗恶性腹水，是全球首个上市的双特异性抗体。

该双抗基于 Lindis Biotech 公司 TrioMab 技术平台构建。由于当时双抗概念尚未普及、适应症等众多商业化因素，该药在 2017 年退出市场，但 Catumaxomab 的出现成功启发了双抗行业，为后续药物研发奠定了基础。

目前 Catumaxomab 已经重启上市之路，并且也在中国获得临床默示许可，去年底已经完成胃癌全球三期临床研究第一阶段在中国台湾的首例患者给药。

   Blinatumomab（Blincyto，靶向 CD19 和 CD3）

安进研发的 Blinatumomab 于 2014 年首次获批上市，是美国 FDA 批准的第一个双特性抗体类药物。目前可用于治疗复发或难治性，或者在第 1 次或第 2 次完全缓解时微小残留病灶（MRD）≥0.1% 的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和成人患者。

2020 年 12 月，国家药监局批准了 Blinatumomab 在中国的上市申请，用于治疗 r/r 前 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者。不过 Blinatumomab 在 2014 年刚上市价格高达 17.8 万美金，昂贵定价引来不小争议。

   Emicizumab（Hemlibra，靶向 FIX 和 FX）

罗氏旗下的基因泰克开发的 Emicizumab 于 2017 年首次获得 FDA 批准，用于体内已产生 VIII 因子抑制物的 A 型血友病成人和儿童患者的常规预防治疗，以防止或减少出血事件， 成为 20 年来首个获 FDA 批准的用于治疗体内含有 VIII 因子抑制物的 A 型血友病的新药。2018 年 10 月扩大其适应症至没有 FVIII 抑制物的 A 型血友病患者，成为唯一获 FDA 批准治疗所有 A 型血友病患者的药物。

2018 年 12 月，NMPA 批准 Emicizumab 进口注册申请，使其成为首个在国内获批的双特异性抗体药物。虽然 Emicizumab 的药价也是惊人，据说一年高达百万，但其商业化非常成功，据罗氏近两年财报，2019 年全年营收 614.66 亿瑞士法郎，其中 Hemlibra 为 13.8 亿瑞士法郎；2020 全年营收 583 亿瑞士法郎，其中 Hemlibra 为 22 亿瑞士法郎。 

这些失败的双抗临床研究

又会给企业带来什么启示？

   疗效数据未达预期，惜败在三期的 M7824

2021 年 1 月，德国默克宣布终止 PD-L1/TGFβ 双抗 Bintrafusp alfa（M7824）在非小细胞肺癌三期的临床研究。这一消息让许多人大跌眼镜。默克表示，回顾 NINTR@PID Lung 037 研究的全部数据后，独立数据监测委员会建议停止这项临床试验，认为该研究不太可能达到 PFS 共同主要终点。

回顾 M7824 前期的研究数据，确实带来很大的期待。

M7824 在 NSCLC 临床研究（NCT02517398）的数据惊艳亮相 2018 年 ASCO 年会上（摘要号 9017）。研究入组了 80 例未曾使用过 PD-1 抑制剂的晚期 NSCLC 患者，其中 40 例使用 500 mg 剂量，另外 40 例使用 1200 mg 剂量，2 周一次给药。

在 1200 mg 剂量组的 40 例患者中，M7824 二线治疗晚期 NSCLC，总人群 ORR 为 27.5%，PD-L1 阳性（≥1%）患者的 ORR 达到了 40.7%（11/27），PD-L1 高表达（≥80%）患者的 ORR 更是高达 71.4%（5/7），比一般 PD-1 疗效数据翻倍。2019 年 2 月，葛兰素史克以总额 37 亿英镑与默克集团签署合作协议，授权引入 M7824 双功能融合蛋白免疫疗法。

在 2020 年 ESMO 大会公布的该研究的三年随访结果来看，数据依然优异。1200 mg 剂量组在 12、24 和 36 个月的 OS 率分别为 66.2％，39.7％ 和 23.2％。PD-L1 阳性（≥1%）患者的中位 OS 为 21.7 个月，PD-L1 高表达患者（≥80％）仍尚未达到中位 OS。PD-L1 阳性患者的 36 个月 OS 率为 33.6％，PD-L1 高表达患者为 66.7％。与目前的 PD-1 单抗的 3 年 OS 率相比，特别是在 PDL1 高表达人群，均有显著提升。

基于 M7824 在肺癌二线优效数据，M7824 继续探索与 K 药头对头比较一线治疗 PD-L1 高表达（TPS≥50%）人群的三期临床（NCT03631706）数据。然而 INTR@PIDLung 037 翻车的结局令人遗憾。

然而在 3 月 16 日，德国默克宣布 M7824 又一项临床失败，未能达到预设的主要终点。这是一项二线治疗胆管癌（BTC）的 II 期临床。多项临床的失败给这一曾被认为希望无限的重磅药蒙上了阴影。

   FDA 叫停，安全性不容忽视

2020 年 12 月，FDA 叫停再生元制药用于 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的 CD3/CD20 双抗 Odronextamab（REGN1979）新患者入组，要求修订试验方案以减少三级及以上 CRS（细胞因子释放综合征）副作用，但允许已经入组的患者继续接受试验治疗。

此前，该药用于治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的适应症已获得 FDA 授予的孤儿药资格认定。在 62 届美国血液学会（ASH）年会上，再生元曾公布该药物治疗复发/难治 B-NHL 的疗效和安全性数据。在 3.9 个月中位随访时间内，ORR 为 90%，CR 率为 70%，在剂量递增过程中，剂量限制性毒性未见报告。

该产品在国内企业已由再鼎医药引进。去年 4 月，再鼎医药 1.9 亿美元引进其大中华区开发权益。同年 9 月，再鼎医药/再生元提交的 REGN1979 注射液临床申请也已在国内获批，用于既往全身治疗后复发或难治的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。期盼新的可行方案可以早日出炉。

CRS 不仅仅是单一药物问题，其他 CD3 药物也有存在此类问题。CRS 会导致高烧、高血压和死亡事件。

安进与百济神州合作开发的双抗 AMG 701 也靶向 BCMA/CD3，2020 年 8 月在中国已获批临床，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤。在 ASH 2020 年会上，安进报告过 AMG 701 的一期剂量递增临床的早期数据，9 mg 剂量队列的缓解率达到 83％（5/6），一例 3 级 CRS。目前同是由于这一安全性问题，FDA 暂停其一期临床研究。

双抗安全性问题一直存在，回顾一些较早的研究（MATCH 研究、CHARISMA、PRoFESS 研究等），双抗都存在高出血风险问题， 在早期出血风险较高。在有效性和安全性不能同时把控的情况下，如何才能减少不良反应带来的伤害，是双抗研发进一步探索不可忽视的重要问题。

   商业策略综合考量

安进 2020 年财报中提到，管线内五款候选产品已停止临床研究。其中三款 BiTE 候选双抗的暂停，除上述因安全性问题暂停的 AMG 701，还有另外两款双抗 AMG 673 和 AMG 596。

AMG 673 是靶向 CD33/CD3 的双抗，治疗急性髓细胞白血病，它是一种半衰期延长的 BiTE 结构，在复发/难治性 AML 患者中进行了剂量爬坡试验（NCT03224819），初步临床数据显示，AMG673 在最高剂量为每剂 72 mg 时并没有出现不可接受的毒性作用。但由于目前正在进行 I 期临床研究的同类产品 AMG 330 更具优势（NCT02520427），安进暂停了 AMG 673 的临床试验。

AMG 596 是靶向 EGFRvIII/CD3 的 BiTE 候选产品，用于治疗胶质母细胞瘤，目前 1 期临床研究也由于研发投资上的优先权而终止。

BiTE（Bispecific T cell engager）技术平台是 Micromet 公司开发，在 2012 年 Amgen 以 11.6 亿美收购了 Micromet。安进依托自己的技术平台在双抗研发上具有相对的优势，比如已经成功开发可同时靶向 CD19 和 CD3 的 Blinatumomab，但在激烈竞争下的整体布局上，还是不得不综合考虑，合理放弃。

小结

新药临床研究本就自带风险体质，这是无法避免的，漫长的周期和巨大的投资给新药研发公司带来巨大压力。但无论成功或失败，都能给下一步的临床研究决策带来重要的参考意义，这一点上毋庸置疑。

药物的有效性是衡量药物「要不要用」的主要指标，安全性是把控药物「能不能用」的重要参考。双抗的火热也希望不仅仅是看到市场空缺可能带来的巨大收益，能辩证参考成功或失败的案例，真正从患者角度出发，制定合理的策略并和不断调整优化，才能达到共赢。

参考文献：

1. Labrijn Aran F,Janmaat Maarten L,Reichert Janice M et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline.[J] .Nat Rev Drug Discov, 2019, 18: 585-608.

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/home

3. Risks and benefits of clopidogrel-aspirin in minor stroke or TIA: Time course analysis of CHANCE.[J] .Neurology, 2019, 93: 322.

4. Amgen Reports Fourth Quarter And Full Year 2020 Financial Results

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