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PD-1/L1 又有 6 项适应症遭遇撤回危机？FDA 拟召开会议征询外部意见

2021-03-12 00:00:00本文来源: Insight数据库

3 月 12 日，FDA 发布官方文件宣布将在 4 月下旬召开为期三天的会议，召集肿瘤药物咨询委员会的专家共同讨论加速批准但最终确证性临床失败的 6 项适应症是否应该被移除。其中包括默沙东 K 药的 3 个适应症、罗氏 T 药的 2 个适应症以及施贵宝 O 药的 1 个适应症。

此前，膀胱癌和小细胞肺癌连续 4 个适应症的撤销将 PD-1/PD-L1 推向公众关注的焦点。据外网报道，另外 6 项适应症或许存在分歧，因此 FDA 需要通过会议来征询外部专家意见，以作出决定。

默沙东：帕博利珠单抗（Keytruda）膀胱癌、肝癌、胃癌受挫

本次，默沙东的 PD-1 单抗 Keytruda 被提及的适应症为膀胱癌一线治疗、肝癌二线治疗以及 PD-L1 阳性胃及胃食管交界处癌三线治疗这 3 项适应症。其中膀胱癌将在会议第 2 天被讨论，而肝癌和胃癌则将在第 3 天的会议中讨论并作出决定。

K 药一线治疗膀胱癌的适应症于 2017 年 5 月基于 Keynote-52 研究获 FDA 加速批准。后续开展的确证性临床 KEYNOTE-361（NCT02853305）是一项随机、开放标签的 3 期临床试验，入组了 1010 例患者，评估 K 药单药或联合化疗相较于标准化疗用于一线治疗晚期尿路上皮癌（膀胱癌）的疗效，主要终点为 OS 和 PFS。

然而遗憾的是，在 2020 年 6 月 9 日晚默沙东宣布该项临床研究失败，未达到其既定 OS 和 PFS 双重主要终点指标。最终分析显示，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗患者虽然 OS 和 PFS 两项指标都有改善，但未达到预先指定的组间统计差异。

同样，2019 年 2 月 19 日，默沙东公布的 KEYNOTE-240 研究数据显示帕博利珠单抗治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点。在最终分析中，帕博利珠单抗治疗肝细胞癌还是改善了患者总生存期和无进展生存期，只是没有统计学意义。整体而言，3 期临床试验的总生存期、无进展生存期和客观缓解率结果与 2 期临床试验（KEYNOTE-224）结果一致。

而三线胃癌适应症受到质疑则源于 Keynote-061 和 Keynote-062 两项临床试验的失利。其中 Keynote-061 早在 2017 年 12 月即由默沙东宣告失败。

这两项临床分别在 2018 年和 2019 年的 ASCO 会议上公布了阴性结果。结果显示，虽然安全性优于化疗，但两项临床均未达到预定的 CPS≥1 人群中 OS 和 PFS。亚组分析发现，Keytruda 单药在 CPS≥10 人群中可观察到获益，但这部分人群在整体患者中占比较低。

另外，根据 Insight 数据库，目前帕博利珠单抗在国内共获批 7 个适应症，以上 3 个适应症尚未在国内获批。

罗氏：阿替利珠单抗（Tecentriq）膀胱癌、三阴乳腺癌受质疑

在 FDA 四月份的会议中，T 药联合化疗治疗 PD-L1 阳性三阴乳腺癌以及一线治疗膀胱癌这两项适应症的相应临床数据也将被探讨。前者将在首日的会议中被讨论，后者则在第二天。

T 药一线治疗膀胱癌的适应症于 2017 年 4 月获 FDA 加速批准，然而这项适应症在一线临床 IMvigor130 和二线临床 IMvigor211 中的 OS 表现不佳。日前，罗氏已宣布自愿撤回膀胱癌二线治疗适应症，不过其一线适应症尚且待议。

另一项是与联合化疗治疗 PD-L1 阳性三阴乳腺癌，IMpassion131 验证性临床未能体现出相应患者的 OS 获益。

此前，在 IMpassion130 研究中，Tecentriq 联合白蛋白紫杉醇一线治疗 PD-L1 表达 (≥1%)、转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者显示出了统计学意义的 PFS 和 OS 获益。然而，在 IMpassion131 研究中则未到达 PFS 主要终点，次要终点 OS 也呈阴性趋势，目前数据还尚未成熟。

根据 Insight 数据库，Tecentriq 目前在国内共有小细胞肺癌和肝细胞癌 2 项适应症获批，非小细胞肺癌一线适应症正在审评审批中。