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贝达药业三代 EGFR 抑制剂报上市，四代在路上，肺癌靶向药组合发力！

2021-03-04 00:00:00本文来源: Insight数据库

3 月 4 日，CDE 官网显示，贝达药业的第三代 EGFR 抑制剂「甲磺酸贝福替尼胶囊」（BPI-D0316）上市申请获受理（受理号：CXHS2100008），拟用于既往使用 EGFR-TKI 耐药后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。这是贝达药业继盐酸埃克替尼、盐酸恩沙替尼、贝伐珠单抗（MIL60）后第 4 个申请上市的新药。

贝福替尼

贝福替尼（BPI-D0316）是贝达药业与益方生物合作开发的项目。2018 年 12 月，贝达以共计 2.3 亿美元的首付款+里程碑付款获得了这款三代 EGFR 抑制剂的中国权益（包括港澳台）。

EGFR 是一组具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体，其活化异常可激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。EGFR 抑制剂通过抑制 EGFR 的激酶活性，阻断 EGFR 信号通路，从而产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

目前，针对 EGFR 突变非小细胞肺癌的治疗，以第一代 EGFR-TKI 为主，包括贝达开发的盐酸埃克替尼。病人在接受治疗一年左右会出现耐药，其中 50% 以上的病人因 T790M 突变。甲磺酸贝福替尼胶囊是针对 T790M 突变的第三代 EGFR-TKI，具有巨大的临床需求。

甲磺酸贝福替尼胶囊（BPI-D0316）作用机理图

来自：贝达药业

甲磺酸贝福替尼胶囊的 II 期临床研究由上海市胸科医院陆舜教授牵头完成。研究采用 75-100 mg 甲磺酸贝福替尼治疗一代 EGFR-TKI 耐药后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

结果显示，经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为 64.8%，疾病控制率（DCR）为 95.2%。34 例基线有颅内靶病灶的脑转移受试者颅内客观缓解率（iORR）为 52.9%，颅内疾病控制率（iDCR）为 97.1%。无进展生存期（PFS）数据尚未成熟，待进一步随访。

安全性方面，治疗期间受试者不良反应发生率为 91.0% ，不良反应大多为 1 级或 2 级，最常见的为血小板减少症、头痛、白细胞计数降低、贫血、皮疹等。3 级及以上不良反应主要为血小板减少症，经短期停药和/或对症治疗等可恢复或缓解。

目前，国内的三代 EGFR 竞争激烈。根据 Insight 数据库，已有阿斯利康的奥希替尼、豪森的阿美替尼以及艾力斯医药的伏美替尼 3 款获批上市，另有艾森生物的艾维替尼也已报上市。其中，阿斯利康的奥希替尼一线、二线适应症均降价 63.53% 纳入医保，目前医保支付价为 186元（80mg/片）；豪森阿美替尼的二线适应症也降价 64% 进入医保，目前医保支付价格为 176元（55mg/片），一线适应症 III 期临床已于上月末达到终点，即将报上市。

第三代 EGFR 抑制剂国内竞争情况（Insight）

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

根据 Insight 数据库，2017 年之后承办的国产化药新药的平均审评时长在 476 天（计入数据数=39），此外，豪森的阿美替尼获批历时 9 个月，艾力斯医药的伏美替尼历时 15 个月，预计贝福替尼将在 2022 年 Q2 获批。届时，贝福替尼的上市将为一代 EGFR 耐药的 T790M 突变非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。

从一代至四代，肺癌靶向药组合发力

贝达一直以其自主研发的「埃克替尼」而闻名，这款新药于 2011 年获批上市，是国内第一款创新药；2017 年降价 55% 进入医保，2019 年进入医保常规目录，据 Insight 数据库，其最新中标价为 64.05 元（125mg）。2019 年，埃克替尼销售额已达到 12.8 亿元，是贝达药业的营收主力。

埃克替尼属于第一代 EGFR 抑制剂。而今日报上市的贝福替尼属于第三代 EGFR 抑制剂，可以克服一代 EGFR-TKI 耐药后的 EGFR T790M 突变；上周四（即 2 月 25 日），贝达药业的第四代 EGFR 抑制剂 BPI-361175 也刚刚获批临床，针对三代耐药后的 EGFR C797S 突变。贝达药业已经组建并不断强化自己的肺癌靶向药管线。

BPI-361175 是贝达药业自主研发的强效、高选择性的第四代 EGFR 口服小分子抑制剂，拟治疗携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的晚期非小细胞肺癌等实体瘤。

根据贝达披露的信息，临床前数据显示 BPI-361175 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

EGFR C797S 突变多见于三代 EGFR 抑制剂耐药后的肿瘤，而 BPI-361175 有望提供一种新的分子靶向的治疗方法，为携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的患者提供更多益处。

与第三代 EGFR 抑制剂不同的是，对于第四代 EGFR 抑制剂的开发，国内乃至全球都尚处于早期研究中，尚无药物上市。

根据 Insight 数据库，目前针对 EGFR C797S，国内正大天晴的第四代 EGFR 抑制剂 TQB3804 正处于 I 期临床阶段，博生医药的 ES-702 已在中美两地批准临床。此外，强生的 EGFR/c-Met 双抗 Amivantamab（研发代号：JNJ-61186372）也针对 EGFR C797S 突变开展了临床试验。

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