随着价格战愈演愈烈，以及未来越来越多的单抗产品获批上市，如今国内单抗市场从「蓝海」变为「红海」，已经成为不争的事实。为了寻求新的突破，医药企业一方面通过开展联合疗法拓展单抗药物适应症。另一方面，国产 PD-1 单抗又在加速「出海」，多途径开拓海外市场。例如，信达生物牵手礼来制药、百济神州拥抱诺华、君实生物与阿斯利康中国强强联手等。1、国产 PD-1 单抗加速「出海」背后的底层逻辑近年来，国产 PD-1 单抗的「出海战记」不可谓不精彩，恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物这四家创新药龙头公司都进行过海外授权交易（Lisence out）。信达与礼来制药就信迪利单抗达成两度合作：先是在 2015 年授权在中国共同开发和商业化。2018 年又扩大至北美、欧洲及其他地区的授权独家许可，并获得累计超 10 亿美元款项和两位数比例的净销售额提成。「医药一哥」恒瑞曾在 2015 年将卡瑞利珠单抗授权给 Incyte，里程金达 7.7 亿美元（但 2018 年终止合作）。去年 4 月，又授权给韩国 CG 公司，后者将根据实际年净销售额向恒瑞支付累计不超过 8425 万美元的里程碑款。君实后来居上，今年 2 月更是两度「出海」：先是将特瑞普利单抗美国和加拿大的开发和商业化授权给 Coherus 公司（并获得合计最高达 11.1 亿美元的首付款、可选项目执行费和里程碑付款）。然后，又与阿斯利康中国达成战略合作。国产 PD-1 单抗「出海」，做得最出色的无疑是百济神州。2021 年 1 月 2 日，百济将替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化权益授权诺华，首付款高达 6.5 亿美元，总交易金额超过 22 亿美元，创下了迄今为止国内单品种药物授权交易金额最高和首付金额最高的国内药物授权合作项目「双纪录」。归纳来看，国产 PD-1 单抗加速「出海」背后，有以下几个底层逻辑：根据西南证券研报显示，全球共有 154 个 PD-1 单抗在研，其中 85 个由中国企业研发或合作开发（占比达到 55%），全球已上市 8 个（国内占了 6 个），处于申请上市阶段 5 个，处于Ⅲ期临床阶段 7 个，预计未来 2-3 年，全球上市 PD-1 产品将可能超过 20 个。目前，国内共有 6 个 PD-1 单抗获批上市，包括两个进口产品：百时美施贵宝 BMS 的纳武利尤单抗（O 药）、默沙东的帕博利珠单抗（K 药）；四个国产产品：君实的特瑞普利单抗（商品名：拓益）、信达的信迪利单抗（商品名：达伯舒）、恒瑞的卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）和百济的替雷利珠单抗（商品名：百泽安）。另外，在 2020 年国家医保谈判的「灵魂砍价」中，君实、恒瑞、百济三家国内企业以平均降价 78% 进入医保，企业盈利空间被大幅压缩。例如，君实的拓益（240 mg 规格），谈判前的价格是 7200 元/支，一年使用 26 支，年治疗费用达到 18.72 万元。此次被纳入医保后，年治疗费用不到 5.5 万元。百济的百泽安（100 mg 规格）价格更是低至 2180 元/支，年治疗费用不到 7.5 万元。虽然相对外资具有价格优势，但也反映出国产 PD-1 单抗市场价格战竞争日趋激烈。随着未来越来越多的 PD-1/PD-L1 单抗、双抗等上市，抗体药物市场会逐渐从蓝海市场变为红海市场。石药集团美国分公司执行总监王锡德博士曾说，「一个创新药的价值，必然要去国际舞台体现，要被国际市场认可。」既然国内 PD-1 单抗市场的天花板效应、红海市场已逐渐浮现，那么通过开发海外权益授权，借助跨国巨头在海外成熟的销售渠道，就有更多机会分享全球单抗市场。据公开数据显示，2020 年 PD-1 单抗全球销售额最高的分别是默沙东的 K 药（143.80 亿美元）、BMS 的 O 药（69.92 亿美元）。很显然，企业若想在竞争浪潮中获得更多市场份额，不仅要推进多适应症以及与其他药物进行联合疗法研发，还要扩充学术推广团队，控制成本、扩大产能优势等。这是 PD-1 单抗的发展趋势，离不开丰富经验的跨国巨头加持。此外，与不断加快国际化步伐、实现国产化替代的医疗器械行业类似，具有高特异性、高杀伤力、副作用小等优点的国产单抗药物，也需要打破进口单抗的垄断地位，惠及更多患者。那么，在单抗市场波云诡谲的激烈竞争中，谁能成为大赢家呢？近十年来，全球单抗市场保持稳健增长态势。2019 年，全球 PD-1/PD-L1 单抗药物市场规模已超过 200 亿美元。据弗若斯特沙利文报告分析，预期随着不断扩大的适应症和患者教育带来的可及性的增强，中国 PD-1/PD-L1 单抗市场迎来快速增长，2023 年达到 664 亿人民币，从 2018 年到 2023 年的复合增长率为 133%。众所周知，单抗产品销售额的高低，取决于适应症、产能优势和销售团队规模等因素。若想在 PD-1 单抗市场中抢占一席之地，就必须拿下大适应症。据统计数据显示，大适应症中的非鳞非小细胞肺癌、胃癌（Her2 阴性）、肝癌、鳞状非小细胞肺癌合计市占率超过 70%。由于国内这四家企业均有着不同的适应症布局战略，其单抗产品也存在明显差异。根据 Insight 数据库显示，恒瑞的卡瑞利珠单抗获批适应症最多，已获批包括二线霍奇金淋巴瘤、二线肝癌、一线非鳞非小细胞肺癌和二线食管癌 4 个适应症。其次为百济（3 个），君实、信达各 2 个。数据来源：Insight 数据库（https://db.dxy.cn/v5/home）在这里面，虽然君实摘得首个国产 PD-1 单抗上市桂冠，但是只比拓益晚几天获批上市的达伯舒，凭借着最先纳入 2019 年医保的优势，获得更多的销售额。而且，2019 年中旬才获批上市的艾瑞卡，却凭借恒瑞成熟的销售渠道的巨大优势，半年时间大卖 10 个亿，实现先发制人，这也跟其获批大适应症较多密切有关。
据公开数据显示，截至 2020 年 6 月，信达的商业化团队已拓展至 1100 人；同期，恒瑞医药肿瘤线销售人员超过 6000 名，其中 PD-1 专职销售人员已接近 2000 人。而君实截至 10 月底，公司销售人员将近 700 人，优势相对不太明显。因此，国内 PD-1 单抗龙头企业无疑是恒瑞，市场预计其 2020 年销售额可达 50 亿。其次，信达、君实、百济，分别约为 22 亿、13.19 亿、10.55 亿。可问题来了，无论从市场成长潜力还是适应症看，恒瑞、信达、百济均相对较好。可为何阿斯利康中国会选择与君实生物牵手合作呢？有句广告语，叫「不选最贵的，只选最合适的」。这句话用在君实和阿斯利康中国的合作上，也十分贴切。对比来看，不同于恒瑞、信达的大适应症路线，君实走的是「小适应症开启快速上市通道，争取大适应症」的路线，当小适应症加速获批上市后，大适应症就会跟着发力，意味着产品后续的爆发力极强。这种「小众化+差异化」的发展模式，可以用大器晚成或者厚积薄发来形容，不仅避免了与同类产品的竞争，还能让公司始终保持在布局最广、进展较快的第一梯队位置。四个国产 PD-1 进展较快的部分适应症（不包括已获批癌种）数据来源：Insight数据库（https://db.dxy.cn/v5/home）目前，君实已经提交了二线治疗尿路上皮癌、联合化疗一线治疗晚期/转移性鼻咽癌这两大适应症的上市申请，预计最快 2021 年获批上市。同时，一线非小细胞肺癌和肝癌的辅助治疗，也有望在 2022 年、2023 年获批上市。同时，特瑞普利单抗的在研适应症包括肺、肝、肾等 10 个部位的肿瘤，其中肾癌的布局仅有特瑞普利单抗和纳武利尤单抗。值得一提的是，君实的研发实力还率先得到了国外市场的认可。
截至目前，特瑞普利单抗已有三项适应症获 FDA 孤儿药资格认定，分别是联合阿昔替尼治疗黏膜黑色素瘤、鼻咽癌以及治疗软组织肉瘤。而且，2020 年 9 月，特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌获得美国 FDA 突破性疗法，这不仅是国内首个获批鼻咽癌适应症的 PD-1 产品，也是首个获得 FDA 突破性疗法认定的国产 PD-1 单抗。尽管当前君实在国内市场的销售暂时失利，但却占据了布局「出海」的先发优势和单抗产能优势。目前，君实现有单抗产能高达 33000 升（吴江+临港），为目前四家公司中最多，公司还计划新增产能 12000L（临港）。而在比较薄弱的销售端，君实有望通过牵手 Coherus、阿斯利康来「补齐短板」，并加快全球商业化步伐。2019 年，阿斯利康的中国区销售额达到 48.8 亿美元（2009 年仅为 7.1 亿美元，10 年翻了近 7 倍），占其全球收入的比重高达 21%，收入还首次超过欧洲收入。而且，2013-2018 年，阿斯利康在样本医院销售额实现了 12% 的增速，反而礼来、GSK 却是负增长。2019 年，阿斯利康在 IQVIA 中国医院的销售额首次超过辉瑞，排名第一。这有赖于近年来阿斯利康对在华业务的学术推广大力布局。一方面，借助阿斯利康在中国深耕多年所积累的广覆盖的渠道网络，尤其是在县域市场的推广能力，可以打响公司单抗产品在国内外的品牌度、获得更多用户。另一方面，通过与君实的深度合作，阿斯利康还可以对现有免疫肿瘤产品适应症进行充分互补，让其 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗注射液在 III 期非小细胞肺癌取得成功基础上，继续积极在包括食管癌，肺癌和肝癌等肿瘤类型探索。因此，只有找到合适的国际化伙伴，处理法规、文化、对市场的熟悉程度等问题，才能更好地实现国际化。如此看来，君实和具有丰富经验的阿斯利康达成合作，无疑是个正确选择。展望未来，随着后续大适应症进入密集获批上市期，以及本身拥有优于同行的产能优势，再加上与 Coherus、阿斯利康强强联手补齐销售短板后，君实生物很可能会实现逆袭，其投资价值也将得到重估。声明：本文仅代表作者本人的观点，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。
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