恒瑞 4 款新药亮相 2020 ASCO 大会，9 项临床数据公布

5 月 29 日，今年 ASCO 会议将首次在线上举行，根据前期发布的会议摘要，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、吡咯替尼、阿帕替尼和 CDK4/6 抑制剂 SHR6390 相关研究入选 2020ASCO 会议，下面笔者将为大家盘点下我国创新药一哥——恒瑞医药将在大会上的精彩展现。

卡瑞利珠单抗 4 项临床结果公布

卡瑞利珠单抗是自主研发、具有完全自主知识产权的人源化抗 PD-1 抗体，2019 年 5 月在国内获批，目前批准 2 个适应症，分别是经典型霍奇金淋巴瘤和晚期肝细胞癌。此外，卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌以及联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌的上市申请也处于审评审批阶段，预计很快也将受到 NMPA 的回复。

今年卡瑞利珠单抗多项研究入选 2020ASCO 会议，适应症覆盖胃癌胃食管交界处腺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌和宫颈癌。

1、胃癌

卡瑞珠单抗联合 FOLFOX 辅助治疗局部可切除晚期胃癌及胃食管交界处腺癌（GC/GEJC）（详见摘要 4536）。

自 2019 年 7 月 24 日至 2020 年 1 月 31 日，该研究入组 16 例局部晚期 GC/GEJC 患者，中位年龄 57 岁（29-72 岁），其中男性患者 11 例（69%），女性患者 5 例（31%）。患者接受为期 4 个疗程的卡瑞利珠单抗（200 mg），并联合 FOLFOX 方案治疗（奥沙利铂 85 mg/m2、5-Fu 400 mg/m2 、亚叶酸钙 200 mg/m2、5-Fu 2.4 mg/m2 ）治疗，14 天为一个周期，新辅助治疗 2-4 周内进行影像学评估。

数据显示：所有患者均完成了 4 个周期治疗，且均未出现影像学疾病进展。在 13 例可评估患者中，其中 1 例（8％）患者达到病理完全缓解 (pCR)，3 例（23％）患者为大部缓解率（TRG1），10 例（77％）患者达到了阶段性缓解。值得注意的是，有 8 例（62％）患者达到淋巴结 pCR。治疗过程中未发生导致治疗终止的严重不良事件，未观察到严重的免疫相关不良事件或与治疗相关的死亡。

该研究证实：手术前应用卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX 方案进行新辅助治疗，可明显改善患者的预后，且安全性良好。

2、肾细胞癌和尿路上皮癌

卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗晚期肾细胞癌和不可切除的尿路上皮癌的多中心、开放标签、单臂 II 期临床试验。（详见摘要 5085）

自 2019 年 1 月 23 日至 2019 年 6 月 24 日，共纳入 35 患者 (其中 25 例为肾细胞癌（RCC），10 例为尿路上皮癌（UC）)。截止 2019 年 12 月 31 日，仍有 22 名患者 (63%) 继续接受治疗，而最常见的停止治疗原因是疾病出现进展（n=10）。

研究数据显示：在 22 例可评估的患者中，RCC 和 UC 患者的客观缓解率（ORR）分别为 52.0%、30.0%，疾病控制率（DCR）分别为 84.0% 和 70.0%，13 例患者达到部分缓解且仍继续接受治疗，中位缓解时间未达到。最常见的 3-4 级治疗相关的 AEs (TRAEs) 是高血压 (17.1%)、蛋白尿 (11.4%)、血小板计数下降 (8.6%)、手足综合征 (8.6%) 和贫血 (5.7%)。

该研究数据证实：卡瑞利珠单抗与法米替尼联合方案对于经治的 RCC 和 UC 患者有效，且安全性可控，有望为晚期肾细胞癌和不可切除的尿路上皮癌患者提供新选择。

3、宫颈癌

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期宫颈癌的多中心、开放标签、单臂 II 期研究。（详见摘要 6021）

患者每 2 周接受一次 200 mg 卡瑞利珠单抗治疗，每日接受一次 250 mg 阿帕替尼治疗，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。自 2019 年 1 月 21 日至 2019 年 8 月 1 日，共有 45 例患者入组。

截止 2020 年 1 月 22 日，中位随访时间 9.2 个月，共 25 例（59.5%）的患者实现客观缓解，其中 2 例 (4.8%) 实现完全缓解和 23 例 (54.8%) 实现部分缓解，中位缓解时间尚未达到。疾病控制率为 88.1% 。中位 PFS 为 7.6 个月。值得一提的是，在 PD-L1 阳性患者 PFS 较 PD-L1 阴性的患者获益更长 (9.6 个月 vs 5.3 个月)。

安全性方面，共 31 例 (68.9%) 患者发生≥3 级治疗相关不良事件。其中有 5％ 的患者发生的≥3 级 TRAEs 为高血压（24.4％），贫血（20.0％），疲劳（15.6％），g 谷氨酰转移酶升高（13.3％），中性粒细胞减少症（6.7％）和血小板减少症（6.7％）。

该研究证实: 卡瑞珠单抗联合阿帕替尼对于晚期宫颈癌患者具有良好的肿瘤活性和可耐受的毒性。

4、胰腺癌

卡瑞利珠单抗（SHR- 1210）联合紫杉醇（白蛋白结合）和吉西他滨一线治疗转移性胰腺癌的 II 期试验。（详见摘要 TPS4665）

胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，一般确诊时就已经处于晚期阶段，失去手术治疗的机会，目前亟需新的治疗药物和方法。2013 年，MPACT 研究显示，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨可以延长转移性胰腺癌的总生存期（从 6.6 个月延长至 8.7 个月）。而 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂凭借增强肿瘤免疫监视和抗肿瘤免疫反应的功效，其联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨一线治疗胰腺癌的有效性和安全性非常值得期待。

该研究旨在探索卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨一线治疗中国晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究 21 天为一个周期，一个周期内第一天给予卡瑞利珠单抗 (200 mg,qd)，第一天至第八天给予白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m2，qd）和吉西他滨（1000 mg/m2，qd）, 6 个周期后，患者每天给予 200 mg 卡瑞利珠单抗。

该研究计划入组 20 例患者，目前已有 11 例入组，这这些患者均有组织学或细胞学证实的转移性胰腺癌，且从未接受过治疗。这是第一个在中国胰腺癌患者中应用卡瑞利珠单抗的研究，期待会有令人惊喜的结果。（临床登记号：NCT04181645）

吡咯替尼入选口头报告

吡咯替尼是恒瑞医药自主研发的一款 EGFR/HER2 抑制剂，最早于 2012 年 5 月在国内获批临床，2018 年 8 月被 NMPA 批准用于治疗 HER2+晚期或转移性乳腺癌。值得一提的是，该药国内第二款以 II 期临床数据直接报产的 1.1 类创新药。

1、吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨治疗 HRE2+乳腺癌患者的 III 期研究 PHOEBE。（详见摘要 1003）

该研究是一项随机、多中心、开放标签、平行对照试验，主要终点是经独立审评委员会评估的无进展生存期（PFS）。自 2017 年 7 月至 2018 年 10 月共入组 267 例转移性 HER2+乳腺癌患者，这些患者之前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷（和/或蒽环类药物）治疗。其中 134 例患者接受吡咯替尼治疗，133 例患者接受拉帕替尼治疗，所有入组患者均联用卡培他滨。

中期分析数据显示：吡咯替尼相较于对照组显著延长患者的中位 PFS（12.5个月对照6.8个月），这一数据在目前晚期乳腺癌二线治疗领域尚未有其他研究超越。在曲妥珠单抗耐药的患者中，吡咯替尼联合卡培他滨可以明显延长 PFS（12.5 个月 vs 6.9 个月）。同时，客观缓解率（ORR，67.2% vs 51.5%）、临床获益率（CBR，73.1% vs 59.1%）、中位缓解时间（DoR，11.1个月 vs 7.0个月）等数据均显著改善。对于曲妥珠单抗耐药的患者，吡咯替尼同样显著延长患者PFS（12.5个月 vs 6.9个月）。

安全性方面: 研究中最常见的 3 级不良事件是腹泻和手足综合征, 其中吡咯替尼组的发生率分别为 30.6% 和 16.4%，拉帕替尼组分别为 8.3% 和 15.2%。

该研究证实对于曲妥珠单抗联合化疗耐药的患者，吡咯替尼联合卡培他滨可以较拉帕替尼联合卡培他滨明显延长患者的无进展生存期，且毒性可控，这一结果将可能动摇拉帕替尼的三线治疗地位。

2、吡咯替尼联合卡培他滨治疗 HER2+、曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者的汇总分析。（详见摘要 1048）

该汇总分析数据来自三个随机对照试验，分别是：

II 期研究 (NCT02422199) 和 III 期研究 PHOEBE(NCT03080805) 旨在比较吡咯替尼+卡培他滨 vs 拉帕替尼+卡培他滨的疗效和安全性；

III 期研究 PHENIX  (NCT02973737)：旨在比较吡咯替尼+卡培他滨 vs 安慰剂+卡培他滨的疗效和安全性。

汇总分析数据显示：在这三项研究的集中分析中，共 63 例患者接受了吡咯替尼和卡培他滨治疗，其中 28 位患者出现疾病进展或死亡，中位 PFS 为 12.4 个月；40 例患者达到客观缓解，中位缓解持续时间为 11.1 个月；在 II 期研究 (NCT02422199) 和 III 期研究 PHOEBE 的汇总分析中，共 43 例患者接受了吡罗替尼和卡培他滨治疗，33 名患者接受拉帕替尼和卡培他滨治疗，这两个治疗组中分别有 18 名 (41.9%) 和 17 名 (51.5%）患者出现疾病进展或死亡，两个治疗组患者的 PFS 和客观缓解率分别为 12.4 个月 vs 6.9 个月和 67.4%vs54.5%，而两个治疗组的中位持续缓解时间分别为 11.1 个月 vs 未达到。

上述汇总分析结果，进一步说明吡咯替尼联合卡培他滨有望给疗 HER2+、曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者提供新选择。

3、一项评估吡咯替尼治疗非小细胞肺癌以及其他 HER2 突变晚期实体瘤的安全性和有效性的 I 期篮法试验。（详见摘要 3510）

该研究是一个开放标签、多中心剂量扩增试验，主要终点是 ORR，次要终点是 PFS。截止 2020 年 1 月 13 日，在 24 例 HER2 突变的 NSCLC 和 18 例 HER2 突变或扩增的实体瘤患者中，经过 2 周期治疗后患者的 ORR 为 19% (8/42），中位 PFS 为 5.4 个月。安全性方面：研究中最常见的不良事件是腹泻 (96.8）、恶心 (82.3%) 和呕吐 (41.9%)，其中腹泻与毒性相关，但采取预防腹泻措施可以继续使用吡咯替尼。

该研究表明吡咯替尼对于 HRE2 突变的 NSCLC 患者安全性可控，而且证实吡咯替尼是首个在 HER2 扩增的胆道、卵巢、子宫内膜和唾液腺癌患者中产生持久反应的酪氨酸激酶抑制剂。

CDK4/6 抑制剂 SHR6390

SHR6390 是恒瑞开发的一款高效、选择性小分子 CDK4/6 激酶抑制剂，通过使 CDK4/6 与 Cyclin D 组成的复合物不能磷酸化下游 Rb 蛋白，阻止细胞由 G1 期进入 S 期，从而发挥抑制细胞增殖和抗肿瘤的作用，目前该药已在国内批准多项临床试验。此次 SHR6390 治疗晚期乳腺癌的 I 期临床研究入选 2020ASCO 会议。（详见摘要 1095）

该研究旨在评估 SHR6390 在晚期乳腺癌患者中的耐受性、药动学、安全性和抗肿瘤活性，自 2016 年 4 月 15 日至 2018 年 12 月 21 日，共入组 40 例激素受体阳性、HER2-的乳腺癌患者。

研究数据显示：SHR6390 100 mg 组、125 mg 组及 150 mg 组患者人数增加到 10 人时未观察到剂量限制毒性，也未达到最大限制剂量，II 期临床推荐剂量为 150 mg。

安全性方面，研究中没有发生严重不良事件，常见的不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和高血压。而且，在该研究中 SHR6390 已显示出对乳腺癌患者的初步抗肿瘤活性。

阿帕替尼晚期肝细胞癌临床结果入选口头报告

阿帕替尼是恒瑞医药历时 10 年研发具有自主知识产权的国家 1.1 类创新药，是全球第一个在晚期胃癌中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂。2014 年该药在国内获批上市，并于 2019 年被《CSCO 胃癌诊疗指南》推荐作为晚期转移性胃癌的三线治疗。目前该药在国内进行十多项临床研究，适应症覆盖胃癌、肝癌、（三阴性）乳腺癌等多种适应症。

1、肝细胞癌

阿帕替尼二线治疗中国晚期肝细胞癌的随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究。（详见摘要 4507）

该研究在中国 31 个临床中心完成，入组患者至少接受过一种全身性治疗（包括索拉非尼和奥沙利铂为主的化疗），主要终点为 OS。自 2014 年 4 月 1 日，至 2017 年 5 月 3 日，共入组 393 例患者随机分为两组，其中阿帕替尼组 261 例，安慰剂组 132 例。

与安慰剂相比，阿帕替尼组的中位 OS 显著延长（8.7 个月 vs 6.8 个月），中位 PFS 为 4.5 个月 vs 1.9 个月。此外阿帕替尼组的 ORR 也明显高于对照组（10.7% vs 1.5%）。

安全性方面，阿帕替尼耐受性和安全性良好，但阿帕替尼组 TRAEs 发生率高于安慰剂组（97.3%vs70.8%），其中阿帕替尼最常见的 3、4 级 TRAEs 是高血压（27.6%）、手足综合征（17.9%）、血小板减少（13.2%） 和中性粒细胞减少（10.5%）。

2、软组织瘤

阿帕替尼治疗晚期软组织肉瘤 (STS) 的前瞻性、开放性、单臂、多中心 II 期研究。（详见摘要 11553）

研究中患者每天口服一次 500 mg 阿帕替尼，28 天为一个周期，直至疾病出现进展或不可接受的不良事件。主要终点为 PFS 在 6 个月以上的患者比例，次要终点是 ORR 和 OS。

截止 2019 年 1 月 20 日，在 9 个中心入组 53 例患者中，有 51 例患者至少接受 2 个周期治疗。这 51 例患者中，27 例患者在 6 个月时无疾病进展，PFS 在 6 个月以上的患者比例为 53.32%。此外，研究者 ORR 为 18.75%，DCR 为 87.5% ，中位 PFS 和 OS 分别为 7.13 个月、24.67 个月。安全性方面，研究中最常见的不良事件是高血压和蛋白尿。

该研究表明，阿帕替尼对晚期软组织瘤患者响应持久，且可以延长患者的总生存期，而且具有良好的耐受性和安全性。

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