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神药陷杂质门!FDA 确认部分二甲双胍缓释剂 NDMA 超标,通知 5 家召回

2020-05-29 00:00:00本文来源: Biospace-Preclinical

5 月 28 日,FDA 在官网发文称,在一些二甲双胍缓释制剂中可致癌的亚硝胺杂质 ——N-亚硝基二甲胺(NDMA)的含量超标。FDA 正在与 5 家公司联系,建议他们自愿召回其产品,其中一家为加拿大公司 Apotex Corp,尚未透露其他 4 家公司的名称。



NDMA 是一种可能的致癌物,污染的食物和水中通常含有低水平的 NDMA,极低浓度对健康无大碍,但持续暴露于高浓度的 NDMA 中可能会增加患癌风险。NDMA 已被世卫组织国际癌症研究机构归入可能是人类致癌物类别。


根据 FDA 官网的描述,目前尚未在普通的二甲双胍制剂中发现 NDMA ,也尚不清楚缓释制剂中 NDMA 的来源,FDA 在二甲双胍活性药物成分的样品中未检测到 NDMA。


FDA 要求所有含有二甲双胍的缓释制剂评估其产品中  NDMA 过量的风险,并在每批产品投放美国市场之前进行检测。如果检测结果显示 NDMA 超过可接受的摄入量限制,则不得将该批次投放美国市场。


对于正在服用召回制剂的 2 型糖尿病患者,FDA 建议他们继续用药,直到医生给予他们其他治疗方案,擅自停药可能很危险。


  被誉为「神药界的泰斗」,国内 16 家企业通过一致性评价


二甲双胍已被称为「神药界的泰斗」。多种研究发现二甲双胍的功效,包括:抗衰老、抗癌、保护心血管保护、抗炎、降低特定孕妇流产风险等多种。


根据 Insight 数据库,目前国内有 64 个二甲双胍缓释制剂相关文号在使用;有 16 家企业的二甲双胍缓释制剂通过一致性评价。



  药品中不应该存在亚硝胺杂质


药品中亚硝酸胺杂质相关问题也是我国药监局重点关注问题。2020 年 1 月 6 日,国家药监局官网发布了公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(征求意见稿)》意见(下称:征求意见稿),其中提到,亚硝胺杂质令人关注,可能会导致人类癌症。尽管某些食物和饮用水含有亚硝胺,但药物中不应存在这一物质。

上述征求意见稿称,由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小,微量杂质的检测和控制难度大,因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主,控制为辅的策略;对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法,确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。

对于正在申报上市和已上市的药品,分别给予不同的指导:

  • 对于申报上市的产品,申请人在研发中,应进行亚硝胺类杂质的风险评估,对明确有亚硝胺类杂质潜在风险的品种应进行充分的研究,在申报资料的相应章节提交亚硝胺类杂质的研究资料及检测结果,同时应注意用于研究的样品的批次、批量必须具有代表性以及科学依据。

  • 对于已上市药品,药品批准文号持有者/生产厂也应主动对于亚硝胺类杂质存在的风险进行评估,若存在潜在的亚硝胺类杂质产生风险,可参照本指导原则以及其他相关指导原则的要求进行研究,根据研究结果采取相应的措施,以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的暴露。

同样因药品中亚硝酸胺杂质,华海药业缬沙坦药物中发现硝酸胺杂质后,该公司曾在全球召回产品、变更工艺,遭遇市值缩水;2020 年 4 月 1 日,FDA 要求所有药企立即从下架所有雷尼替丁药物。

是否会像雷替尼丁一样下架所有的二甲双胍缓释制剂呢?对此,FDA 当天同步公布的问答中表示,FDA 目前在一些样品中发现 NDMA,在许多样品中并未发现该杂质,因此可以认为药企可以生产不含有 NDMA 杂质的二甲双胍缓释制剂。

目前,FDA 对二甲双胍中可能含有的亚硝酸胺杂质还在继续调查中,具体影响范围如何?还得让子弹再飞一会儿。



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