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神药陷杂质门！FDA 确认部分二甲双胍缓释剂 NDMA 超标，通知 5 家召回

2020-05-29 00:00:00本文来源: Insight数据库

5 月 28 日，FDA 在官网发文称，在一些二甲双胍缓释制剂中可致癌的亚硝胺杂质 ——N-亚硝基二甲胺（NDMA）的含量超标。FDA 正在与 5 家公司联系，建议他们自愿召回其产品，其中一家为加拿大公司 Apotex Corp，尚未透露其他 4 家公司的名称。

NDMA 是一种可能的致癌物，污染的食物和水中通常含有低水平的 NDMA，极低浓度对健康无大碍，但持续暴露于高浓度的 NDMA 中可能会增加患癌风险。NDMA 已被世卫组织国际癌症研究机构归入可能是人类致癌物类别。

根据 FDA 官网的描述，目前尚未在普通的二甲双胍制剂中发现 NDMA ，也尚不清楚缓释制剂中 NDMA 的来源，FDA 在二甲双胍活性药物成分的样品中未检测到 NDMA。

FDA 要求所有含有二甲双胍的缓释制剂评估其产品中 NDMA 过量的风险，并在每批产品投放美国市场之前进行检测。如果检测结果显示 NDMA 超过可接受的摄入量限制，则不得将该批次投放美国市场。

对于正在服用召回制剂的 2 型糖尿病患者，FDA 建议他们继续用药，直到医生给予他们其他治疗方案，擅自停药可能很危险。

被誉为「神药界的泰斗」，国内 16 家企业通过一致性评价

二甲双胍已被称为「神药界的泰斗」。多种研究发现二甲双胍的功效，包括：抗衰老、抗癌、保护心血管保护、抗炎、降低特定孕妇流产风险等多种。

根据 Insight 数据库，目前国内有 64 个二甲双胍缓释制剂相关文号在使用；有 16 家企业的二甲双胍缓释制剂通过一致性评价。

药品中不应该存在亚硝胺杂质

药品中亚硝酸胺杂质相关问题也是我国药监局重点关注问题。2020 年 1 月 6 日，国家药监局官网发布了公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》意见（下称：征求意见稿），其中提到，亚硝胺杂质令人关注，可能会导致人类癌症。尽管某些食物和饮用水含有亚硝胺，但药物中不应存在这一物质。

上述征求意见稿称，由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大，因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略；对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。

对于正在申报上市和已上市的药品，分别给予不同的指导：

对于申报上市的产品，申请人在研发中，应进行亚硝胺类杂质的风险评估，对明确有亚硝胺类杂质潜在风险的品种应进行充分的研究，在申报资料的相应章节提交亚硝胺类杂质的研究资料及检测结果，同时应注意用于研究的样品的批次、批量必须具有代表性以及科学依据。
对于已上市药品，药品批准文号持有者/生产厂也应主动对于亚硝胺类杂质存在的风险进行评估，若存在潜在的亚硝胺类杂质产生风险，可参照本指导原则以及其他相关指导原则的要求进行研究，根据研究结果采取相应的措施，以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的暴露。

同样因药品中亚硝酸胺杂质，华海药业缬沙坦药物中发现硝酸胺杂质后，该公司曾在全球召回产品、变更工艺，遭遇市值缩水；2020 年 4 月 1 日，FDA 要求所有药企立即从下架所有雷尼替丁药物。

是否会像雷替尼丁一样下架所有的二甲双胍缓释制剂呢？对此，FDA 当天同步公布的问答中表示，FDA 目前在一些样品中发现 NDMA，在许多样品中并未发现该杂质，因此可以认为药企可以生产不含有 NDMA 杂质的二甲双胍缓释制剂。

目前，FDA 对二甲双胍中可能含有的亚硝酸胺杂质还在继续调查中，具体影响范围如何？还得让子弹再飞一会儿。