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ASCO 速递:这些肺癌靶向研究你一定要知道!

2020-05-24 00:00:00本文来源: Biospace-Preclinical
一年一度的肿瘤盛会——美国临床肿瘤年会(ASCO)研究摘要已经公布,我们总结一下晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,EGFR,MET,ALK 等靶向治疗方面有哪些研究可能改变临床实践。


EGFR 突变

NEJ026 OS 结果公布,A+T 未获生存优势(摘要号 9506)
NEJ026 是一项对比在 EGFR 突变的 NSCLC 患者中,贝伐珠单抗+厄洛替尼(BE)对比厄洛替尼单药(E)的 III 期研究。
226 名初治的 EGFR 突变 NSCLC 患者随机接受 BE(贝伐 15 mg/kg q3w+厄洛替尼 150 mg qd,n = 112)或 E(n = 114)治疗,首要终点是 PFS,次要终点是 OS,RR 和安全性。
PFS 结果已在之前公布,联合方案的 PFS 显著优于靶向单药(16.9 月 vs 13.3 月,HR 0.605)。本次会议公布 OS 结果:中位随访 39.2 个月,两组的中位 OS 分别是 50.7 个月和 46.2 个月(HR 1.00),没有显著差异
两组分别有 25.9% 和 23.2% 的患者接受奥希替尼二线治疗,两组的 PFS2 分别是 28.6 个月和 24.3 个月(HR 0.80)。两组中接受奥希替尼二线治疗的患者 OS 长于化疗(50.7 月 vs 40.1 月,HR 0.645)。
抗血管生成药物带来的额外获益在二线治疗中逐渐被稀释。抗肿瘤治疗究竟应该以哪个终点作为使用依据依旧是个迷思。
一代三代齐上阵(摘要号:9507)
EGFR TKI 是具有 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线治疗。奥希替尼能够克服吉非替尼的获得性 T790M 突变耐药,而吉非替尼对于奥希替尼耐药的 EGFR C797S 有效。那么二者联合是否能擦出火花呢?
17 名具有 EGFR 突变的 IV 期初治患者进入剂量递增组(n = 6):奥希替尼 40/80 mg+吉非替尼 250 mg qd,或剂量扩展组(n = 21):最大耐受剂量(MTD)的奥希替尼+吉非替尼。首要终点分别是 MTD 和可行性。
MTD 是奥希替尼 80 mg+吉非替尼 250 mg qd。81.5% 的患者完成了 ≥ 6 周期治疗。ORR 85.2%,14.8% 的患者稳定。最常见治疗相关不良事件(TRAEs)是皮疹,腹泻和皮肤干燥。
68% 的患者基线血浆检测到 EGFR 突变,82.4% 的患者在治疗 2 周后血浆转阴。随访 14.8 个月,中位 PFS 还未达到。
一代+三代耐受性良好,血浆 EGFR 突变快速清除。但是联合的长期结局和耐药机制会是什么?我们拭目以待。
TKI+放疗为寡转移患者带来生存获益(摘要号:9508)
具有寡转移(病灶 ≤ 5 处)的 EGFR 突变患者中,积极的局部治疗的作用还不清楚。SINDAS 研究评估了接受 TKI 治疗的 EGFR 突变初治患者中,所有病灶行立体定向放疗的疗效。
133 名突变患者随机接受 EGFR TKI 治疗(n = 65),或放疗+EGFR TKI 治疗(n = 68)。首要终点是 PFS,次要终点是 OS。
结果显示,两组的 PFS 分别是 12.5 个月和 20.20 个月(HR 0.6188;P<0.001), 中位 OS 分别是 17.40 个月和 25.50 个月(HR 0.6824;P<0.001)。两组 3/4 级 AE 类似,肺炎发生率分别是 2.9% 和 7.3%,食管炎发生率分别是 3.0% 和 4.4%。
积极的局部治疗可以为寡转移患者带来 PFS 和 OS 获益,值得尝试。

MET 突变/扩增

Capmatinib 治疗高水平 MET 扩增有效(摘要号:9509)
2 期多队列 GEOMETRY mono-1 研究中,capmatinib 显示出对于 MET 14 外显子(METex14)突变患者的疗效。本次 ASCO 报道了高水平 MET 扩增(基因拷贝数 ≥ 10)队列的疗效。
经过 1~2 线治疗(队列 1a)或初治(队列 5a)的患者接受 capmatinib 400 mg bid 治疗。首要终点是 ORR,次要终点是反应持续时间(DoR)。
经治患者的 ORR 是 29%,DoR 8.31 个月,中位 PFS 4.07 个月;初治患者的 ORR 是 40%,DoR 7.54 个月,中位 PFS 4.17 个月。最常见 AEs 是周围水肿,恶心和呕吐。脑转移患者数据将在会议上报道。
Capmatinib 证实对于高水平 MET 扩增 NSCLC 患者有效,初治患者 ORR 更高。
Capmatinib 治疗 METex14 突变或高水平 MET 扩增有效(摘要号:9520)
本次 ASCO 还报道了 GEOMETRY mono-1 研究中,一线治疗失败后,高水平 MET 扩增(基因拷贝数 ≥ 10)或 METex 14 突变 NSCLC 患者的扩展队列(队列 6)的疗效。
34 名高水平 MET 扩增(n = 3)或 METex 14 突变(n = 31)纳入分析,ORR 48.4%,中位 DoR 6.93 个月,中位 PFS 8.11 个月。
经治患者的 ORR 是 29%,DoR 8.31 个月,中位 PFS 4.07 个月;初治患者的 ORR 是 40%,DoR 7.54 个月,中位 PFS 4.17 个月。最常见 AEs 是周围水肿,恶心,背痛和呕吐。
Capmatinib 作为 METex 14 突变患者的二线治疗有效。
METex14 跳跃突变(SA)患者的特征和耐药机制(摘要号:9511)
研究使用基于杂交捕获的全面基因组测序(CGP)方法分析了 1387 名具有 METex14 SA 的 NSCLC 患者,并发现了可能的耐药机制。
1387 名 NSCLC 患者中共检测出了 1393 种 METex 14 SA,包括 6 个功能位点,如供体区,受体区,多嘧啶序列,受体和多嘧啶序列,D1010,Y1003 和全外显子缺失。
32% 合并 MDM2 扩增,19% 合并 CDK4 扩增。4.8% 合并已知 NSCLC 共驱动基因,包括 KRAS(68%)和 EGFR(14%)突变,这可能代表获得性突变。
36 例有配对标本,32 例第二次标本可检出 METex 14 SA。22 例(61%)具有获得性改变,包括 9 例 ≥ 1 种获得性 MET 突变 [D1228X (4), Y1230X (3), Y1003F (1), D1228A/E/H + L1195V (1)] 和 3 例获得性 MET 扩增。其他获得性改变包括 ERBB2 扩增和突变,EGFR ex19 插入,KRAS 扩增,PIK3CA 突变,AKT2 扩增。
60495 例 NSCLC 患者中,METex14 SA 存在于 2.3% 的患者。共包含 6 种亚型。获得性耐药机制包括二次 MET 改变,以及 EGFR, ERBB2, KRAS 和 PI3K 的获得性改变
沃利替尼治疗 MET14ex SA 的肺肉瘤样癌和及其他肺癌(摘要号:9519)
肺肉瘤样癌(PSC)是预后很差的一类肺部肿瘤,治疗选择有限,而 31.8% 都伴有 MET14ex SA。沃利替尼是一种高度选择性口服 MET TKI。本次 ASCO 上,中国学者陆舜教授将讨论沃利替尼治疗携带 MET14ex SA 的 PSC 和其他肺癌的 II 期研究。
这是一项多中心多队列单臂 II 期研究。70 名患者接受沃利替尼每日口服治疗(体重 ≥ 50 kg 者口服 600 mg,体重<50 kg 者口服 400 mg)直至疾病进展或毒性不可耐受。首要研究终点是独立委员会(IRC)评估的 ORR 。今年 ASCO 将报道未经过 MET 治疗队列的结果。
入组患者中 60.0% 为经治患者,57.1% 为腺癌,35.7% 为 PSC。61 名患者经过 IRC 评估疗效(N = 61),ORR 为 47.5%,DCR 为 93.4%,DoR 还未达到。疗效结果和研究者评估一致。
最常见(≥ 20%)的 TRAEs 是外周水肿,恶心,AST/ALT 升高,呕吐和低蛋白血症。≥ 3 级 TRAEs 发生率是 41.4%。导致停药的 TRAEs 发生率为 14.3%,其中肝损伤和高敏反应最为常见(都是 2.9%)。
研究证实沃利替尼在有 MET14ex SA 的 NSCLC 患者中疗效和安全性良好。


ALK 融合

分子临床特征和 ALK 抑制剂的疗效关系(摘要号:9517)
ALTA-1L 是一项对比布加替尼和克唑替尼治疗 ALK+NSCLC 患者的 3 期研究。研究分析了 ALK 融合变异体和其他基线分子和临床变量对布加替尼疗效的影响。
二代测序分析患者血浆。布加替尼和克唑替尼组各收集 124 和 127 个血样。基线 ALK 融合检出率分别是 52% 和 54%,其中 83% 和 93% 是 EML4-ALK 融合。3 种变异体分布平衡,V1 和 V3 最常见,但是基线没有脑转移和未接受过化疗的患者 V1 更常见。所有变异体亚型中布加替尼的 ORR 和 PFS 都优于克唑替尼。V3 患者的 PFS 更差。
TP53 分别存在于 30% 和 26% 的患者中。TP53 突变患者的 PFS 更差。不论有无 TP53 突变,布加替尼的 ORR 和 PFS 优于克唑替尼。
研究证实 V3 变异体和 TP53 突变是预后不良因素。不论何种变异体以及 TP53 存在与否,布加替尼疗效优于克唑替尼。
ALEX 研究 OS 数据更新(摘要号:9518)
ALEX 是一项对比阿来替尼和克唑替尼治疗 ALK+NSCLC 的 III 期研究。两组的 PFS 分别是 34.8 个月和 10.9 个月(HR 0.43)。本次 ASCO 更新了 OS 数据。
OS 数据依旧不成熟。克唑替尼组的中位 OS 是 57.4 个月,阿来替尼未达到。阿来替尼和克唑替尼的 5 年生存率分别是 62.5% 和 45.5%。具有脑转移的患者,OS HR 是 0.58,没有脑转移的患者是 0.76。
没有新的安全信号。

EGFR 20 外显子插入

抗 EGFR-MET 抗体对 EGFR 20 外显子插入(exon20ins)突变肺癌有效(摘要号:9512)
EGFR exon20ins 突变 NSCLC 对 EGFR TKI 耐药。Amivantamab 是一种抗 EGFR-MET 双特异性抗体,对伴 EGFR C797S, T790M, exon20ins, 和 MET 扩增的多种 EGFR 突变疾病有效。
该项 I 期 CHRYSALIS 研究纳入 50 名 EGFR exon20ins 突变患者,接受 amivantamab 1050 mg 治疗。
≥ 3 级 AEs 发生率为 36%,6% 为 TRAEs。39 名可评估患者,ORR 36%,DCR 67%,DoR 为 10 个月,中位 PFS 为 8.3 个月
Amivantamab 对于 EGFR exon20ins 突变患者具有强力持久的疗效,安全性可控。
加量有效?奥希替尼治疗 EGFR exon20ins 突变肺癌(摘要号:9513)
EGFR exon20ins 突变占 EGFR 突变 NSCLC 患者的 4%~10%。EA5162 是一项评估奥希替尼 160 mg 治疗此类患者的 II 期研究。
20 名患者接受奥希替尼 160 mg qd 治疗,首要终点是 ORR。确认 ORR 25%,60% 的患者 SD。中位 PFS 9.7 个月,中位 DoR 5.7 个月。7 名患者发生 3 级以上 TRAEs,包括 1 例 4 级呼吸衰竭。
波奇替尼在部分亚组患者中反应持续(摘要号:9514)
波奇替尼是一种强力的抗 EGFR 和 HER2  exon20ins 突变的 TKI。ASCO 报道了 ZENITH20-1 研究中波奇替尼治疗经治 EGFR exon20ins 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。
115 名患者接受波奇替尼 16 mg qd 治疗。ORR 是 14.8%,DCR 是 68.7%,中位 DoR 是 7.4 个月,中位 PFS 4.2 个月。反应主要发生于 20 外显子 M766 到 D770 残基的插入突变(18.2%)。治疗相关肺炎发生率 4%。
研究未达到预设终点,但是大多数患者肿瘤有缩小,反应持续,特别是 20 外显子 M766 到 D770 残基的插入突变患者。

HER2 突变

抗体耦联药物显效(摘要号:9504)
Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)是一种抗 HER2 的抗体耦联药物,I 期研究中,具有 HER2 突变的 NSCLC 患者的 ORR 为 72.7%。ASCO 将报道 T-DXd 治疗 HER2 过表达或突变的非鳞 NSCLC 患者的 II 期 DESTINY-Lung01 研究。
42 名患者接受 T-DXd 6.4 mg/kg q3w 治疗。首要终点是 ORR。90.5% 的患者具有 HER2 突变。确认 ORR 是 61.9%,中位 DoR 未达到,DCR 90.5%,推测中位 PFS 14.0 个月。
3 级以上 TRAEs 发生率 64.3%,包括中性粒细胞减少和贫血。5 例(11.9%)发生间质性肺炎(都是 2 级)。
研究证实 T-DXd 治疗 HER2 突变 NSCLC 具有高反应率且反应持久。
本文首发:肿瘤时间

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