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无缘首个国产,艾森生物三代 EGFR-TKI「艾维替尼」海外权益卖了

2020-05-22 00:00:00本文来源: Biospace-Preclinical

近日,艾森医药与 Sorrento 正式签订合作协议,Sorrento 获得马来酸艾维替尼(Abivertinib,代号:AC0010)的独家许可,该许可适用于中国境外所有地区的所有适应症,许可的最终条款将在双方之间达成的最终协议中阐明。


(资料来源:Sorrento 官网)



与「首个国产三代 EGFR-TKI」失之交臂


艾维替尼是艾森医药自主研发的靶向 EGFR 敏感突变(19del、21L858R)和 T790M 突变的三代 EGFR-TKI,拥有全球化合物专利(PCT 国际专利公开号:WO2014/025486A1),主要用于治疗 EGFR T790M 突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。


2014 年 9 月,艾维替尼同时获 NMPA 和 FDA 临床试验批准;2018 年 6 月,艾维替尼完成中国注册临床研究,并向 NMPA 递交上市申请,同年 8 月被纳入优先审评。


(资料来源:CDE)


2019 年 6 月,艾维替尼亮相第 55 届 ASCO 年会,公布了艾维替尼治疗 NSCLC 的 II 期临床研究结果。在艾维替尼推荐剂量(300 mgBID)治疗的 200 多例受试者中,90% 靶病灶明确缩小,ORR 为 52.2%,DCR 为 88.0%,中位疾病缓解持续时间(DOR)为 7.6 个月。


艾维替尼不同剂量组患者靶病灶变化柱状图


安全性方面,艾维替尼治疗受试者报告的不良事件主要为 1 级或 2 级,最常见的 3/4 级药物相关不良事件是 ALT 增加(7.0%),AST 增加(4.8%),腹泻(4.4%)。


作为最早报产的国产三代 EGFR-TKI,艾维替尼曾被寄予「首个国产三代 EGFR-TKI」头衔,但历经多次发补仍未上市。


艾维替尼是以Ⅱ期临床(登记号:CTR20161018)数据申报上市,目前在「药物临床试验登记与信息公示平台」上共有 9 项临床试验。其中,2019 年 4 月,艾维替尼又开展了一项受试人数 406 人的 Ⅲ 期临床试验,笔者推测可能是 Ⅱ 期临床数据不足以支持获批,从而导致艾森医药又开展了 Ⅲ 期临床研究。


(资料来源:药物临床试验登记与信息公示平台)


正当外界对艾维替尼迟迟未上市充满疑问时,2019 年 11 月,艾森医药发布声明,撤销营销市场部门,继续聚焦于创新药研发。有业内人士透露,艾森医药此举是为了将重心放到临床研究上,加快艾维替尼Ⅲ期临床研究的推进。




豪森阿美替尼成为首个上市的国产 EGFR-TKI


EGFR-TKI 全称为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,是伴随癌症分子分型、分子生物学发展从而产生的靶向药,通过抑制细胞内信号通路中的节点达到抑制整个通路的传导,抑制肿瘤生长。EGFR-TKI 因在 EGFR 阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)这一大癌种(约占肺癌中的 30%)中极为突出的临床疗效,因此成为 NCCN 推荐的首选治疗药物,目前已研发至第三代。


全球已上市 EGFR-TKI

(资料来源:Insight 数据库)


其中,豪森的阿美替尼(商品名:阿美乐)于 2020 年 3 月正式获批,用于治疗既往经 EGFR-TKI 治疗进展且 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗,成为首个获批上市的国产三代 EGFR-TKI。


此外,艾力斯医药的艾氟替尼也于 2019 年 12 月提交上市申请,艾维替尼可谓前有狼,后有虎,未来前途尚不明朗。


三代 EGFR-TKI 研发进展

(资料来源:Insight 数据库)



三代 EGFR-TKI 提升到 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗


三代 EGFR-TKI 为不可逆的选择性 TKI,能够克服 T790M 介导的药物耐药,用于一代、二代 TKI 耐药后 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 二线治疗。2019 年 ASCO 会上先是公布了三代 EGFR-TKI 的 OS 预测值,以 41.4 vs 30.6 个月领跑一代药物,此后公布的 FLAURA 试验结果,三代 EGFR-TKI 正式达到 OS 阳性结果。此外,非头对头试验也显示三代奥西替尼 OS 相对延长值高于二代 EGFR-TKI。


因其可通过血脑屏障,对于其他突变亚型的可观疗效,2019 年全球四大肺癌指南(美国、欧洲、泛亚及日本)共同推荐奥希替尼用于 NSCLCEGFR 突变一线治疗。国内也将其临床地位提高到一线,CSCO 也将奥西替尼其临床地位从用于二线 T790M 耐药突变,提升到一线治疗(Ⅱ级推荐ⅠB 类证据)。


EGFR+NSCLC 一线治疗的 PFS 和 OS 数据对比

(资料来源:RamalingametalESMO2017;SoriaetalNEJM2018)



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