国内还将独占市场 4 年！阿斯利康合成致死明星药物又获 1 适应症！

根据 FDA 5 月 19 日的消息，FDA 批准了阿斯利康的 Olaparib （奥拉帕利，商品名利普卓）的又 1 新适应症——用于治疗携带有害或疑似有害生殖系或体细胞的同源重组修复基因突变 (HRRm) 的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成人患者，这些患者既往接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后进展。

对于晚期或转移性前列腺癌而言，雄激素剥夺治疗 (androgen deprivation therapy, ADT) 是一种非常有效的治疗方法，超过 80% 的患者经此治疗病情至少能暂时得到控制。然而，绝大多数患者最终出现进展性疾病。一旦疾病进展，则认为患者产生了去势抵抗，即为去势抵抗性前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer, CRPC)。

根据《去 势 抵 抗 型 前 列 腺 癌（CRPC)：美 国 泌 尿 外 科 协 会（AUA) 2018 年指南》，前列腺癌是美国男性中发病率最高，死亡率第 2 的实体恶性肿瘤。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是典型的前列腺癌致死原因，其中位生存时间不到 2 年。

Olaparib 在该领域的获批上市为这些患者提供了新的希望。

  全球 248 个临床试验在进行，下一个「PD-1」?

Olaparib 是一种口服小分子药物，属于 PARP 酶抑制剂的一种，能抑制包括 PARP1，PARP2 和 PARP3 酶，被业界誉为合成致死的明星药物，是目前最成功的实现合成致死原理的肿瘤靶向药。

PARP 酶参与正常的细胞动态平衡，例如 DNA 转录，细胞周期调节和 DNA 修复。体外研究表明，Olaparib 的细胞毒性可能与抑制 PARP 酶活性和生成 PARP-DNA 复合物有关，引起肿瘤细胞稳态的破坏和细胞死亡。

单链断裂（SSB）和双链断裂（DSB）是 DNA 损伤中最严重的损伤。SSB 的修复主要由 PARP（poly-ADP ribose polymerase，多聚 ADP 核糖聚合酶）介导，DSB 的修复有非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HRR）两种形式，BRCA1/2 是介导 HRR 的重要因子。SSB 和 DSB 的两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行，其中的一种修复过程障碍时，另一种机制可以代偿。

理论上，针对 HRR 缺陷的患者，均可以通过 PARP 抑制剂阻断单链修复途径，利用合成致死原理杀伤肿瘤细胞，被认为有望成为下一个 PD-1。HRR 基因突变在多种肿瘤患者中出现，包括卵巢癌、胃癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、肺癌、肝癌等，因此，PARP 抑制剂在多个癌种中都有可能发挥作用。

Olaparib 于 2014 年首次获 FDA 批准上市，用于与 BRCA 基因突变有关的晚期卵巢癌患者，此后适应症不断扩展。

2017 年获批用于卵巢癌的维持治疗；2018 年，Olaparib 在乳腺癌领域的适应症获 FDA 批准上市，用于 BRCA 基因突变有关的转移性乳腺癌；2020 年 5 月 8 日，FDA 批准 Olaparib 与联合贝伐单抗用于治疗一线以铂为基础的化疗后实现完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。此类患者肿瘤为同源重组缺陷阳性（HRD+），存在有害或疑似有害 BRCA 基因突变和/或基因组不稳定性。

目前，Olaparib 在更多癌症领域的临床试验正在进行中。根据 Insight 全球临床数据库显示， Olaparib 全球进行中的临床试验有 248 个，涉及不同类型的癌症，包括胃癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、宫颈癌、黑色素瘤等。

  全球销售额破 10 亿美金，9 家国内企业报临床

在中国，2018 年，Olaparib 获得国家药监局批准上市，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，商品名「利普卓」，成为第一个进入中国的 PARP 抑制剂。2019 年，获批用于用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

利普卓也是阿斯利康的重磅品种之一。根据阿斯利康公司 2019 年年报数据显示，由阿斯利康和默沙东联合开发，用于治疗卵巢癌和乳腺癌的 PARP 抑制剂利普卓 2019 年销售额突破了 10 亿美元大关，收入达 11.98 亿美元，同比增长 89％。在中国，该药在 2019 年 11 月被纳入医保目录，推动新兴市场销售收入至 1.33 亿美元，同比增长 177％。根据 Insight 数据库，Olaparib 150mg 规格的中标价为 442.68 元，有望实现快速放量。

国内药企也争相进入这一领域，布局 Olaparib 仿制药研发。Insight 数据库显示，国内有 9 家企业按照 3.1 类新药批准临床，不乏正大天晴、科伦、江苏豪森等大企业。

根据中泰证券报告分析，奥拉帕利国内同族专利「酞嗪酮衍生物」（专利号CN200480012878.1）将于 2024 年 3 月到期，创新药仍有 4 年以上的时间独占市场。