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新药如何打破「面具脸」的诅咒?硬皮病治疗的困境与突破

2020-05-17 00:00:00本文来源: Biospace-People


系统性硬化症,又称为硬皮病,是一种罕见的结缔组织病,发病率约为十万分之一。尽管不常见,却在结缔组织病中相当致命。直到近两年,队列数据仍然表明硬皮病的死亡率高居各种结缔组织病前列,患者平均要承受 22-26 年的寿命损失 (1) 。

硬皮病,顾名思义,患者最显著的特点是出现不同程度的皮肤硬化,轻则手指硬成腊肠、面容呈现特殊的面具脸,重者全身皮肤硬化像被装进了一个套子,手指脚趾末端因为缺血逐渐会吸收。


除了颜值,硬皮病对内脏的损害更甚。有些患者有肺纤维化,呼吸越来越困难,仿佛在经历一个慢镜头版的新冠肺炎;有些患者有肺动脉高压,体力越来越差,最后随时发生猝死;还有患者会突然出现肾危象,需要透析。因此,硬皮病又被很多研究者视为纤维化疾病的原型病,硬皮病治疗的新进展能为其他纤维化疾病提供启示。

屋漏偏逢连夜雨,硬皮病的治疗也很棘手。其他的弥漫型结缔组织病,不论是红斑狼疮、血管炎或者类风湿关节炎,核心病变都是自身免疫导致的血管炎症。因此,激素+免疫抑制剂/炎症靶向治疗一直是治疗的基本框架。但在硬皮病当中,自身免疫、纤维化和血管病这三大核心病理因素相互交织,其他结缔组织病中行之有效的治疗套路在硬皮病难以施展。

以激素为例,硬皮病患者想用激素而不可得。很早就发现,中高剂量激素有诱发肾危象的风险,因此激素在硬皮病治疗相对不重要,通常也最多小剂量使用。而免疫抑制剂在硬皮病的效果同样不容乐观。90 年代的《新英格兰医学》曾有一个小规模研究,对硬皮病肺纤维化患者使用经典的免疫抑制剂环磷酰胺,后序贯为口服硫唑嘌呤。然而,结果显示疗效并不明确,在肺动脉高压的研究中更是直接宣布无效。可以说,早期的小规模研究让硬皮病沉寂了很久。

因此长期以来,硬皮病治疗主要是医生经验性治疗。小剂量激素、青霉胺、维生素 E、阿司匹林、秋水仙碱、前列腺素和一些中成药,都出现在专家们的个人喜好清单中。如果肺纤维化就凭经验加免疫抑制剂,肺动脉高压去看心内科,手指溃疡就抗凝再加一些扩血管药。

终于,2010 年左右,情况开始起变化。在三大核心病理因素中,血管病有了新的靶向药,纤维化也有了免疫治疗联合抗纤维化治疗的新突破。

血管病治疗:好风凭借力

硬皮病血管的基础病变是小血管闭塞性血管病:内皮和血管周细胞先增生后凋亡,晚期毛细血管床大量丢失。在临床上,则主要表现为肺动脉高压和肢体末梢的反复缺血坏死。这样的病理基础也决定了硬皮病治疗的特殊性。

适逢心内科在治疗肺动脉高压上实现一系列进展,磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非、他达那非)、内皮素受体抑制剂(如波生坦、安立生坦和马昔滕坦)、前列腺素类似物(如曲前列尼尔和前列腺素受体激动剂司莱帕格)等药物的出现,第一次以延长患者寿命的方式改善了各种原因引起的肺动脉高压患者预后,其中也包括硬皮病患者。进一步,其中一些药物又被拓展治疗手指溃疡,如波生坦和伊洛前列素,也取得了肯定的疗效。

危重症治疗:放手一搏

快速进展的弥漫性硬皮病,就像火车,全身皮肤快速硬化、心衰、肾衰、骨髓衰竭、恶液质在医生面前呼啸而过,几乎找不到任何办法可以降低火车的速度。通过造血干细胞移植完成清髓和免疫重建,成了一个救命稻草。在两项大型随机对照临床研究(Randomized controlled study, RCT)中,自体造血干细胞移植能够有效改善患者的远期生存,为患者续命 (2, 3)。然而,和骨髓移植相同的治疗过程使得有些患者无法挺过淸髓感染关,或无法找到可以进行移植的医学中心。

纤维化治疗:众里寻他千百度

纤维化是硬皮病的突出表现,从皮肤到内脏。众所周知,纤维化是各种组织损伤的终末其变化,治疗困难。

一直以来,治疗思路大致分两种:直接抑制成纤维细胞产生胶原和阻止炎症反应走向纤维化。可喜的是,最近这两方面均取得了相当进展。

2007 年,硬皮病领域著名 Jörg Distler 教授首先发现,酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase, TKI)伊马替尼可以抑制成纤维细胞非经典 TGF-β通路从而抑制成纤维细胞功能、治疗硬皮病小鼠模型。

这个商品名为格列卫的药本就在白血病治疗中鼎鼎有名,甚至在电影《我不是药神》中客串了一把隐型主角。这样一个明星药物竟然还有抗纤维作用,这个研究结果立即引爆了学生圈,各地的医生纷纷给手上那些实在没有办法的硬皮病患者试着吃上了伊马替尼,在个别患者还真看到了不错的效果。于是几个伊马替尼治疗硬皮病的临床研究火速上马。可惜,第一个研究中,多名患者无法耐受设定剂量,试验被迫中止。后一个研究虽然勉强完成,但结果并不如意,无论是肺功能还是皮肤硬化评分,和对照组比都没有统计学差异 (4)。几番挣扎,伊马替尼还是被恋恋不舍的放弃了。

几年后,Distler 兄弟再接再厉,推出了新一代 TKI 尼达尼布。弟弟 Jörg 首先发现尼达尼布主要抑制血小板衍生生长因子受体上的酪氨酸激酶,从而抑制成纤维细胞功能。尼达尼布同样在硬皮病模型中表现甚佳。后续的临床研究由哥哥 Oliver 主导,目标聚集在肺纤维化。尼达尼布临床研究是迄今为止样本量最大的硬皮病 RCT,全球共纳入超过 500 例患者。这一次,尼达尼布成功了。结果显示尼达尼布能够有效降低硬皮病患者用力肺活量(Forced vital capacity, FVC)恶化,特别是尼达尼布和免疫抑制剂联合使用时,患者 FVC 的变化几乎和正常人一样 (5)。于是,尼达尼布成为第一个上市治疗硬皮病肺纤维化的药物。

在另一条路上,免疫抑制也正在成为有希望的武器。和伊马替尼几乎同时,美国 UCLA 团队也瞄上了硬皮病肺纤维化,因为肺纤维化有 FVC 这一客观的评估终点。他首先瞄准的是过去使用较多传统免疫抑制剂,环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)和吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil, MMF),牵头开展了硬皮病肺系列研究(SLS 系列研究)。在 SLS I 研究中,他通过大样本(n=158)发现 CTX 比起安慰剂确实能有效改善患者 FVC 进展 (6),使得一度差点被判死刑的 CTX 满血复活。在 SLS II 研究中,平行设计的试验证明 MMF 和 CTX 同样可以有效改善患者 FVC,并在数值上表现比 CTX 更为优秀 (7)。另外,还有小规模研究发现另一个经典抗风湿药甲氨蝶呤可以改善早期硬皮病患者,而副作用相对更小。自此,一批传统免疫抑制剂获得高级别临床证据支持,堂堂正正走进指南。

除了传统药物,作为近 20 年来风湿病领域划时代的进展,靶向各种炎症分子的生物制剂,自然也不会缺席硬皮病的治疗。由于在硬皮病患者的皮肤中发现了异常激活的自身免疫性 T 细胞,研究者将目光聚焦在能够调控 T 细胞功能的托珠单抗(IL-6 受体单抗)和阿巴西普(CTLA4-Ig)。可惜的是,小规模双盲研究显示这两种药都不能够有效的改善患者的皮肤硬化评分 (8, 9)。

痛定思痛,生物制剂是有前途的——他们在其他那么多风湿病中取得过成功——那一定是打开姿势有问题。

很快,研究者发现皮肤硬化评分在临床研究里是个相当不靠谱的东西。这个评分由研究者捏起患者特定部位的皮肤根据手感打分,主观性过强、变化又不够敏感。而且,评估一个药治疗硬皮病有没有效只看皮肤是否改善也显然有失偏颇。另一方面,尽管罕见,硬皮病内部也是有亚型的,总的来说,弥漫性进展快,而局限性进展慢。不同进展速度的患者放在一起评估很容易相互干扰。最好是分开评估,特别是弥漫型进展快,更能体现治疗效果。

可是,聚焦某一亚型会导致患者招募更加困难。在这样一种情况下,由硬皮病大型队列助力的预后研究加持,密歇根大学的 Khanna 教授在 2016 年提出了针对弥漫性硬皮病新的治疗评价积分 CRISS(10)。这个评分能够综合评价患者重要脏器的治疗反应,同时提高了统计效能,可以降低样本量。把之前失败的托珠单抗和阿巴西普研究回炉分析,发现统计学差异都出来了。

于是,最近大热的 JAK1/3 抑制剂托法替布和大麻素受体激动剂 lenabasum 都采用了这个 CRISS 作为主要研究终点。从会议交流放出的数据来看,很快就会有好消息。

参考文献:
1.Hao Y, Hudson M, Baron M, Carreira P, Stevens W, Rabusa C, et al. Early Mortality in a Multinational Systemic Sclerosis Inception Cohort. Arthritis Rheumatol. 2017;69(5):1067-77.
2.van Laar JM, Farge D, Sont JK, Naraghi K, Marjanovic Z, Larghero J, et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Intravenous Pulse Cyclophosphamide in Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014;311(24):2490-8.
3.Zhang H, Liang J, Tang X, Wang D, Feng X, Wang F, et al. Sustained benefit from combined plasmapheresis and allogeneic mesenchymal stem cells transplantation therapy in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):165.
4.Prey S, Ezzedine K, Doussau A, Grandoulier AS, Barcat D, Chatelus E, et al. Imatinib mesylate in scleroderma-associated diffuse skin fibrosis: a phase II multicentre randomized double-blinded controlled trial. Br J Dermatol. 2012;167(5):1138-44.
5.Distler O, Highland KB, Gahlemann M, Azuma A, Fischer A, Mayes MD, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019;380(26):2518-28.
6.Clements PJ, Roth MD, Elashoff R, Tashkin DP, Goldin J, Silver RM, et al. Scleroderma lung study (SLS): differences in the presentation and course of patients with limited versus diffuse systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2007;66(12):1641-7.
7.Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Furst DE, Khanna D, Kleerup EC, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708-19.
8.Khanna D, Spino C, Johnson S, Chung L, Whitfield ML, Denton CP, et al. Abatacept in Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis: Results of a Phase II Investigator-Initiated, Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2020;72(1):125-36.
9.Khanna D, Denton CP, Lin CJF, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate). Ann Rheum Dis. 2018;77(2):212-20.
10.Khanna D, Berrocal VJ, Giannini EH, Seibold JR, Merkel PA, Mayes MD, et al. The American College of Rheumatology Provisional Composite Response Index for Clinical Trials in Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(2):299-311.

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