冰火两重天！重磅新药 avapritinib 一项 III 期临床失败&国内报上市

前后相差几天，基石药业收获了一个好消息；一个坏消息。

美国时间 4 月 28 日，blueprint 公司在官网宣布， avapritinib 另一项在研适应症 3 期临床试验失败—— 在三线或四线 GIST 患者中（gastrointestinal stromal tumor，胃肠道间质瘤），avapritinib 未达到与瑞伐非尼无进展生存期改善的主要终点。

在中国，根据 CDE 官网 4 月 29 日的消息，4 月 29 日， 基石药业引进 avapritinib 上市申请获 CDE 受理，其中包括 2 个适应症，用于治疗具有 PDGFRA 外显子 18 突变（包括 PDGFRA D842V 突变）的不可切除或转移性 GIST 的成年患者和用于针对四线不可切除成转移性 GIST 成人患者，这是基石药业首个获 NMPA 受理的新药上市申请。

2018 年 6 月，blueprint 和基石药业宣布达成独家合作及授权许可协议，基石药业负责推进 avapritinib 单药或联合治疗在中国大陆及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化。

  全球首个针对治疗 PDGFRA D842V 突变药物

avapritinib（商品名：Ayvakit）是一种 KIT/PDGFRA 抑制剂，2020 年 1 月 9 日在美国获批上市，用于治疗具有 PDGFRA 外显子 18 突变（包括 PDGFRA D842V 突变）的不可切除或转移性 GIST 的成年患者，是针对治疗 PDGFRA D842V 突变的全球同类首款候选药。

GIST 是最常见的一种侵犯胃肠道的间质或间叶性肿瘤，多发生于胃和近端小肠，但消化道任何部位均可发生，偶尔见于网膜、肠系膜和腹膜。大多数患者的诊断年龄在 50 至 80 岁之间。

在中国，每年每 10 万人中有 1~1.5 人新诊断为 GIST 患者，大概 90％ GIST 患者的致病因素与 KIT 或 PDGFRA 基因突变有关。

avapritinib 可直接与 KIT/ PDGFRA 突变导致下游信号传导启动的活跃性激酶构象结合，已经证实了对 GIST 中 KIT/ PDGFRA 广泛突变的抑制作用，目前，在大中华区已经获批的治疗方法的主要耐药机制是活化环化突变导致，而 avapritinib 正是抑制这个部位突变，从而产生强效临床活性。

  2 个适应症分两次 NDA

2017 年 6 月，avapritinib 获 FDA 授予的突破性疗法认定，用于治疗携带 PDGFRα D842V 突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤患者。此前，avapritinib 已获 FDA 授予的孤儿药资格和快速审批资格。

2019 年 6 月，blueprint 公司向 FDA 提交了 avapritinib 的上市申请，其中有 2 个适应症——治疗成人 PDGFRA 外显子 18 突变体 GIST 和用于四线 GIST 患者。

2019 年 10 月 25 日，公司受到 FDA 的反馈，称将 avapritinib 的两个适应症分别进行批准，一个适应症为 PDGFRA Exon 18 突变体 GIST 患者；一个是 GIST 患者的四线用药。

对于后面一个适应症，还需要 VOYAGER 3 期临床试验数据，该实验评估 avapritinib 与 regorafenib 在三线或四线晚期 GIST 患者中的安全性和有效性，regorafenib，也称为 Stivarga®，是一种经 FDA 批准用于治疗三线 GIST 患者的口服多激酶抑制剂。

2020 年 1 月，其用于用于治疗不可切除或转移性 PDGFRA 外显子 18 突变型胃肠道间质瘤成年患者获得 FDA 批准上市。根据 blueprint 公司的消息，此次获批是基于第 1 阶段 NAVIGATOR 临床试验的功效结果以及阿伐普利尼的多个临床试验的综合安全性结果：在 PDGFRA 外显子 18 突变 GIST 的患者中，Ayvakit 的总缓解率（ORR）为 84％（95％CI：69％，93％），并且未达到中位缓解持续时间（DOR）。最常见的不良反应（≥20％）为水肿，恶心，疲劳/乏力，认知障碍，呕吐，食欲下降，腹泻，头发颜色变化，流泪，腹痛，便秘，皮疹和头晕。

而对于此次 VOYAGER 3 期临床试验的失败，根据 blueprint 公司官网消息，VOYAGER 试验评估了阿伐普利尼（N = 240）与瑞格非尼（N = 236）在三线或四线 GIST 患者中的疗效和安全性。结果显示：avapritinib 的 PFS 中位数为 4.2 个月，而雷戈非尼为 5.6 个月；avapritinib 和 regorafenib 组之间的中位 PFS 差异无统计学意义。

  avapritinib 还有多个适应症在研中

不过，除了该适应症之外，blueprint 公司正在推动 avapritinib 更广泛的临床研究，用于治疗晚期、惰性和冒烟型系统性肥大细胞增多症。

在中国，除了上述 2 个适应症外，用于三线 GIST 的临床实验也在进行中，根据基石药业对外发布的消息，作为比较 avapritinib 和瑞戈非尼用于三线 GIST 适应症全球 III 期试验的一部分，已经与 2019 年 11 月完成患者招募，预计 2020 年下半年提交治疗三线 GIST 的新药申请。