2020-04-24 00:00:00本文来源: Insight数据库
北京时间 4 月 24 日凌晨，美国生物医学与健康媒体 STAT 发布新闻报道称，由曹彬教授团队牵头的瑞德西韦临床试验研究结果被 WHO 「无意间」发布在官方网站上，随后被删除。STAT 公布的 WHO 官网屏幕截图，内容现已被删除
被泄露的数据显示，这项瑞德西韦治疗重症 COVID-19 的临床试验原计划入组 453 例，实际入组 237 例，其中瑞德西韦治疗组 158 例，标准治疗对照组 79 例，死亡率分别为 13.9% 和 12.8%，无统计学差异。结果认为，瑞德西韦治疗未明显改善 COVID-19 重症患者临床症状，同时瑞德西韦组中 18 名患者（11.6%）因药物副作用提前中止治疗。Gilead 随即在官网上发布声明，表示此项试验的研究人员并未授权公布试验数据。「该研究由于入组率过低而提前终止，其结果很难具有统计学意义，尽管如此，数据趋势仍提示瑞德西韦有潜在的疗效，尤其是对于发病早期就开始用药的患者。」Gilead 在声明中同时提到，这项研究结果将尽快发表于有同行评议的期刊上发表。WHO 发言人 Daniela Bagozzi 在接受采访时称，WHO 官方网站无意间发布了研究团队提供的初稿，在意识到失误后随即撤下。「这份初稿目前正在接受同行评议，我们正在等待最终版本。」瑞德西韦作为一种新型核苷类似物，其本质是一种 RNA 聚合酶抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成达到抗病毒的效果，最早被用于治疗埃博拉病毒的药物研究中。后续研究发现，该药的抗病毒效果不限于埃博拉这类丝状病毒，对于冠状病毒等多种病毒均产生抑制作用。新冠疫情爆发后，美国华盛顿卫生局的科学家于 1 月 31 日率先带来了美国本土第一例新冠肺炎患者经瑞德西韦治疗后痊愈的消息。2 月 24 日，WHO 专家考察组在新闻发布会上表示，「瑞德西韦可能是目前唯一真正有效的药物」。随后，世界各国研究团队纷纷开展瑞德西韦临床试验。美国国家卫生研究院（NIH）于 2 月 25 日宣布，已在美国内布拉斯加大学医学中心启动瑞德西韦治疗新冠肺炎的首次临床试验，但目前尚未有结果公布。3 月 22 日，WHO 宣布启动「Solidarity」药物试验计划，对包括瑞德西韦在内的 4 种治疗方案进行全球范围内大规模临床试验。4 月 11 日，Gilead 在 NEJM 杂志上发布了瑞德西韦治疗新冠肺炎的首个临床研究结果。这项研究中，53 名来自美国、欧洲、加拿大及日本的严重和危重新冠肺炎患者在同情用药的情况下接受了瑞德西韦治疗，其中 68%（36 人）的患者临床症状明显改善，死亡率为 13%（7 人）。瑞德西韦同情用药后的临床症状改善
图源：参考文献 4
对此，业内评论大多认为，这项研究给了人们更多希望，但要判断该药是否有效还为时过早。Gilead 全球首席医疗 Merdad Parsey 也承认，这些数据「令人鼓舞」但「有限」。曹彬教授评价这项研究为「一项病例报告」，「没有对照组试验，没有安慰剂研究的控制，不管是 10 例还是 50 例患者数据，证据的等级都是一样的」。据 Gilead 消息，目前瑞德西韦有 6 个临床研究项目仍在进行中。除中国曹彬教授团队的两项研究外，2020 年 2 月 26 日，吉利德宣布启动两项三期临床研究，以评估瑞德西韦在治疗新型冠状病毒肺炎成人患者中的安全性和有效性。另外两项研究分别由美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 和美国陆军主导。
目前全球开展的瑞德西韦临床试验 疫情以来，瑞德西韦已经为 Gilead 公司带来了超过 160 亿美元的市值增长。但是，对 Gilead 商业模式的质疑声音也一直没有停歇。3 月 23 日，美国 FDA 批准了瑞德西韦「孤儿药」资格认定申请，随即引发舆论热议。美国民主党总统竞选人 Bernie Sanders 带头表示反对，美国消费者团体 Public Citizen 联名其他几十个社会团体共同向吉利德总裁 Daniel O’Day 发了一封公开信，要求吉利德撤回申请，认为这是「对人们遭遇的不尊重，也是利用法律的漏洞在致命流行病上谋取暴利」。仅两日后，Gilead 公司主动要求撤销瑞德西韦「孤儿药」认定，放弃了可能带来的药品审批加速、税收优惠、更高的自由定价权、以及药品上市后的 7 年市场独占期等权益。Gilead 官网对撤销瑞德西韦「孤儿药」认定的声明
「孤儿药」风波是 Gilead 公司微妙处境的缩影。过去 30 年中，该公司研发的药物使 HIV 成为一种可控的慢性病，也使丙型肝炎患者看到了治愈的希望。但是，这些药物在为公司带来巨大收益的同时，也因定价高昂受到来自各方的指责。2015 年，攻克丙肝的药物 Harnovi 和 Sovaldi 给吉利德带来了共计 191 亿美元的收入，其中 Harnovi 每疗程定价 94500 美元，年度销售额排名全球第二。但随后，面对来自商业保险和低收入患者的双重压力，外加印度仿药的冲击，丙肝“神药”光环不再，Gilead 不得不下调售价，如今 Harnovi 每疗需要 24000 美元。无论瑞德西韦能否成功，结果或许都会将制药公司 Gilead 置于两难境地：投资者期待回报，但社会舆论仍会密切关注 Gilead 是否存在利用瑞德西韦谋取暴利的行为。尽管如此，自今年 1 月份以来，Gilead 公司仍在着手加快瑞德西韦的生产速度。4 月 5 日，Gilead 科学董事长兼首席执行官 Daniel O’Day 在公开信中表示，目前包括可供分发的成品以及处于最后生产阶段的在研药物在内，Gilead 现有的瑞德西韦供应量共计为 150 万剂，可供 14 万患者使用。「这 150 万剂药品可用于临床试验、同情用药以及扩大可及方案，并将捐赠用于未来可能获得监管批准后的广泛使用。这些药品可通过每天在医院进行静脉注射给药，用于治疗有严重症状的患者。」目前，Gilead 正在加强和世界范围内其他生产商的合作，计划在今年底前生产出 100 万疗程的药物。目前世界范围内还在进行多种可能药物的临床试验。在 WHO 牵头的「Solidarity」计划中，4 种「最有希望」的治疗方案除瑞德西韦外，还包括氯喹和羟基氯喹、洛匹那韦-利托那韦、洛匹那韦-利托那韦合并抗生素。曹彬团队在进行瑞德西韦研究同时也对洛匹那韦-利托那韦开展了临床试验，并于 3 月 19 日在 NEJM 发表论文。试验中，199 例患者被随机分组：99 例被分配至洛匹那韦-利托那韦组，99 例被分配至常规治疗组。在临床状况改善的时间、28 日死亡率、各时间点可检出病毒 RNA 的患者百分比等方面，试验组与对照组均无明显差异。结论认为与常规治疗相比，没有观察到洛匹那韦-利托那韦的治疗有益。与洛匹那韦-利托那韦不同，氯喹和羟基氯喹这个有 60 年历史的抗疟疾药物已经开始被应用于新冠肺炎患者的临床治疗中，磷酸氯喹也被纳入我国卫健委诊疗方案中。3 月 19 日，法国科学家 Didier Raoulta 的团队发表一篇临床研究论文，认为硫酸羟基氯喹对于 COVID-19 具有显著疗效。该研究使得氯喹再次受到广泛关注，又因其价格低廉容易获得，在欧美一些国家曾一度脱销断货。
Didier Raoulta 团队研究中不同治疗组鼻咽拭子病毒检测阳性百分比随治疗时间变化
然而，这项研究仍被众多学者认为存在缺乏随机性、部分数据缺失等问题，同时，由于期刊主编 Jean-Marc Rolain 也是论文的共同作者之一，这篇文章也被质疑同行评审过程是否规范。4 月 3 日，接受这篇论文的杂志 IJAA 发布来自ISAC (International Society of Antimicrobial Chemotherapy) 的公告：这篇基于开放式非随机临床试验的研究论文不符合 ISAC 的预期标准，特别是缺乏对受试者入选标准和患者病情分类的阐述，以保证受试患者的试验安全。相似的情况也出现在广谱抗病毒药物法匹拉韦的研究中。3 月 18 日，深圳市第三人民医院刘磊、刘映霞等人在 Engineering 杂志上发表研究论文。此项研究表明法匹拉韦可以加速 COVID-19 患者的康复，其中位治愈时间为 4（2.5-9天），而使用洛匹那韦-利托那韦治疗的对照组为 11 天（8-13天），差异显著（P<0.001）。同时，法匹拉韦治疗组患者的不良反应更少、耐受性更好。然而，4 月 1 日，Engineering 杂志对该论文发布撤稿通知。4 月 17 日，该论文重新上线，替换后的论文在语言表达和表格格式方面有一些变动，尤其是「讨论」部分的表述更加委婉，但试验数据和结论等方面并无显著变化。
尽管目前瑞德西韦的临床试验仍没有带来期待已久的好消息，但其他药物和疫苗的研究仍在继续。我们期待全世界的共同努力，为早日战胜疫情提供更多新的解决方案。不过，正如 ISAC 发表声明时所说，「快速发布新数据来帮助治疗是必要的，但绝不能以牺牲科学审查和试验研究标准为代价」。（责任编辑：gyouza）1.https://www.statnews.com/2020/04/23/data-on-gileads-remdesivir-released-by-accident-show-no-benefit-for-coronavirus-patients/2.Michelle L. Holshue, Chas DeBolt, Scott Lindquist,等. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(10).3.https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments4.Grein J , Ohmagari N , Shin D , et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2020.5.https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-request-to-rescind-remdesivir-orphan-drug-designation6.https://www.gilead.com/science-and-medicine/medicines7.https://www.gilead.com/stories/articles/an-open-letter-from-our-chairman-and-ceo-april-108.Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2020.9.Andreania J, Le Bideaua M, Duflota I, et al. In vitro testing of Hydroxychloroquine and Azithromycin on SARS-CoV-2 shows 1 synergistic effect 2[J]. lung, 2020, 21: 22.10.Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study[J]. Engineering, 2020.11.https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-data-from-remdesivir-study-in-patients-with-severe-covid-19-in-china
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