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三阴乳腺癌重磅 ADC 药物在中国获批临床！曾遭 FDA 拒绝

2020-04-21 00:00:00本文来源: Insight数据库

根据 CDE 官网 4 月 21 日显示，Everest 的 1 类新药 sacituzumab govitecan 获批临床，用于接受过至少 2 线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌。

sacituzumab govitecan 是一种靶向 TROP-2 的 ADC 药物，原研厂商为美国 Immunomedics 公司，2019 年 Everest 公司通过与 Immunomedics 达成一项 8.35 亿美元的合作，获得了该药物在大中华区等国家和地区的权益。

尽管 sacituzumab govitecan 作为一种在研新药，目前尚未在全球任何一个国家上市销售，但该药推出以来，一直都在聚光灯下被广泛瞩目着。

首先，sacituzumab govitecan 显示对多种实体瘤有良好效果，进入 FDA 的多种特别审批程序；再有，行业机构对其市场前景寄予厚望，根据 EvaluatePharma 的数据，sacituzumab govitecan 作为如果获批晚期转移性 TNBC 的 3 线治疗药物，在 2024 年的全球销售额中可能达到 14.4 亿美元；而 Immunomedics 在申请 sacituzumab govitecan 上市的过程中因工厂数据完整性问题而遭一度 FDA 拒绝，中途折戟，直到 2020 年 FDA 重新受理其上市申请，预计在 2020 年 6 月，Immunomedics 公司将要收到审批结论。

sacituzumab govitecan 是一款什么样的药物？

对多种肿瘤或有效的「生物导弹」

sacituzumab govitecan 是一种抗体偶联药物，由伊立替康 SN-38 活性代谢物与人源化抗 Trop-2 单克隆抗体（hRS7）偶联而成，可应用于多种实体瘤。

被誉为「生物导弹」，ADC 类药物将抗体药的高度靶向特异性和小分子毒素的高毒性相结合，实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤，有望实现临床优效，已成为抗体药研发的热门方向。

sacituzumab govitecan 是一种靶向 TROP-2 的 ADC ，TROP-2 靶点在许多人体肿瘤中表达，例如乳腺癌，宫颈癌，结肠癌和直肠癌，肾癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌和前列腺癌等，但在正常人类组织中仅表达有限，这也赋予了 sacituzumab govitecan 多个癌种的开发前景；SN-38 是伊立替康（Camptosar）的活性代谢产物，有较强的胃肠道和血液学毒性。

SN-38 与 hRS7 偶联，可将 SN-38 递送肿瘤更精准，同时减轻了全身毒性。在人类癌症的各种动物模型中，抗体-药物偶联物可显着提高生存率和肿瘤消退。

曾因工厂数据完整性问题遭FDA拒绝

在前期的研究中，sacituzumab govitecan 显示出对多种肿瘤有疗效，其多个适应症获准进入 FDA 的特别审批程序，其中用于乳腺癌的进展最快。

2015 年 1 月，Immunomedics 获得 FDA 授予的 sacituzumab Govitecan 治疗三阴性乳腺癌快速通道资格，用于治疗先前因转移性疾病治疗失败的三阴性乳腺癌（TNBC）患者。

当时，Immunomedics 公司公布的数据显示，在入组的 TNBC 患者中，有大约 30％的患者通过计算机断层扫描显示出客观的缓解率（完全缓解和部分缓解），观察到的肿瘤缩小范围为 30％至 100％；与 SN-38 母体药物伊立替康不同，sacituzumab govitecan 并未引起严重腹泻；该药的主要副作用为中性粒细胞减少症，可通过减少剂量或给予骨髓生长因子来控制。

2016 年 2 月，Immunomedics 宣布 sacituzumab govitecan 用于接受过至少两种先前针对转移性疾病的治疗无效的三阴性乳腺癌患者获得 FDA 突破性疗法通行证。

在美国，一个新的治疗方式，如果能在早期临床研发阶段就表现出相对于目前疗法的创新性和突破性，就有机会获得 FDA 的「突破性疗法」认证。有了这张通行证，就能获得 FDA 多种形式的支持，例如：FDA 会对药物临床研究进行指导，FDA 高级管理人员会参与到对药物审批的过程中来，获得进入药物审批快速通道的资格。据了解，有了这张通行证，药物从临床研究到获得批准的时间，平均缩短了 2 年。

但是2019 年 1 月，Immunomedics 没有收到预想中的 FDA 的审批证书，却迎来 FDA 的质疑，主要是关于新泽西州莫里斯平原工厂将制造 sacituzumab govitecan 的数据完整性方面的问题。

随后，Immunomedics 发布声明，这次质疑仅仅关于生产制造问题，FDA 并未要求公司提供新的临床或临床前研究数据。

但这次事件引发了 Immunomedics 公司内部高管变动，公司 CEO 和研发负责人随后离职。

2019 年 12 月，Immunomedics 公司宣布 FDA 重新受理了 sacituzumab govitecan 的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗至少接受了 2 次先前针对转移性疾病疗法的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的患者，预计FDA将要在2020年6月给出答复。

在乳腺癌之外，FDA还授予 sacituzumab govitecan 用于小细胞肺癌快速通道资格；用于治疗某些患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者快速通道资格。

目前，根据 Insight 全球临床试验数据库，目前关于 sacituzumab govitecan ，共有14 项临床试验正在开展中，其中属于 Immunomedics 公司的有 9 项，涉及多种癌种。

sacituzumab 有望成为第 9 个ADC 药物

sacituzumab govitecan 有望成为全球第 9 个 ADC 药物被寄予厚望。此前，曾有分析师认为，如果 sacituzumab 获得 FDA 批准，其潜在收购价值为 71 亿美元。

截至目前，全球已经批准了 8 款 ADC 药物。罗氏的恩美曲妥珠单抗表现最好，2019 年销售额高达 13.93 亿瑞士法郎，而且该药已于今年 1 月分在国内获批，商品名为赫赛莱，适应症为单药用于接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

在美国，正处于上市申请中的，除了sacituzumab govitecan 外，还有 GSK/Seattle Genetics 开发的 belantamab mafodotin（靶点：BCMA）；在国内，武田的维布妥昔单抗和辉瑞的伊珠单抗奥唑米星已经提交了上市申请。

随着我国新药研发能力的提升，目前已有多家国内企业布局 ADC 领域，其中百奥泰的 BAT8001 进展最快，处于 III 期临床阶段，荣昌生物的 RC48-ADC 处于 II 期临床阶段，科伦药业的 A166 处于 I/II 期临床阶段，而恒瑞医药、东曜药业、浙江医药、特瑞斯等企业 10 余个项目正处于 I 期临床阶段。

ADC 药物越来越成为研发热点。据公开数据，2018 年全球有超过 600 个涉及 ADC 药物的临床试验在进行之中，其中有 40% 处于临床 I 期，32% 处于临床 I/II 期，17% 处于临床 II 期，9% 处于临床 III 期，2% 处于注册前阶段。ADC 药物的靶点呈现出多元化的态势，除了传统的 HER2 以外，TROP2、Nectin-4 等靶点也逐步得到重视。