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免疫疗法突破生存瓶颈后,小细胞肺癌(SCLC)即将迎来更多新疗法

2020-04-16 00:00:00本文来源: Biospace-People



肺癌是全球发病率和致死率都是最高的癌症之一,与占肺癌人群 85% 的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)在过去的 10 多年里取得的突出研发进展相比,免疫和靶向药物才刚开始在小细胞肺癌(SCLC)治疗开疆辟土之路。

占肺癌人群 15% 左右的小细胞(SCLC),恶性程度和复发率更高,常会转移到脑、骨和胃肠道等难以手术切除的器官。SCLC 与 NSCLC 最大的不同是 SCLC 细胞为神经内分泌性质,即肿瘤细胞能接收到神经元的信号并释放激素至血中。SCLC 分为限制期(LS,即无远处转移),和广泛期(ES,即有远处转移),其中 ES-SCLC 占 2/3,5 年生存期低于 2%,远低于 LS-SCLC 的 31% 的 5 年生存率。

图 1 SCLC 分类


PD-L1 抑制剂成为 ES-SCLC 一线疗法

在过去的 40 年中 SCLC 的治疗选择有限,对于 LS-SCLC 患者,胸腔和纵膈放化疗后若能产生应答,可以进行预防性头颅照射,以防止脑部转移。对于 ES-SCLC 患者,顺铂或卡铂+依托泊苷作为一线疗法的地位难以取代,直至 PD-L1 抑制剂的出现。

图 2 SCLC 疗法进展

Nivolumab(纳武利尤单抗)成为第一个进入 SCLC 市场的 PD-1 抑制剂。基于针对 SCLC 患者的 I/II 期 CheckMate-032 试验,比较 Nivo 单药和 Nivo+Ipi 用于包括 SCLC 在内的其他晚期铂类化疗经治的实体瘤;在 Nivo 单药治疗组,109 名 SCLC 患者 ORR 为 12%,中位 DOR 为 17.9 个月;2018 年 8 月 Nivo 单药获批用于 SCLC 三线及以上疗法,Nivo+Ipi 的治疗方案被列入美国 NCCN 的 SCLC 治疗指南,但未获上市批准。

Nivo+Ipi 双免疫疗法在一线铂类化疗后 ES-SCLC 患者维持治疗也不顺利,在 CheckMate-451 结果显示主要终点 OS 在 Nivo+Ipi 联合组合安慰剂组分别为 9.6 和 9.2 个月,无显著差别,但 6 个月 PFS 率显著优于安慰剂,分别为 21% 和 10%。

Pembrolizumab(帕博利珠单抗)是第二个获批用于 SCLC 的 PD-1 抗体。基于 KEYNOTE-158 和 028 试验中铂类经治 SCLC 患者亚组数据,ORR 为 19%,DOR 能达到 6 个月、12 个月或 18 个月以上患者比例分别为 94%、63% 和 56%。与 Nivo 类似的是,Pembro 与依托泊苷+顺铂/卡铂联用在 ES-SCLC 的 III 期试验 KEYNOTE-604 中未到达主要终点之一 OS,与化疗相比 HR=0.8,仅达到另一主要终点 PFS,HR=0.75。

使 SCLC 一线治疗真正迎来生存改善的是 Atezolizumab(阿替利珠单抗),成为首个进入 SCLC 市场的抗 PD-L1 抗体药物,在 IMpower133 试验中,Atezolizumab+依托泊苷+卡铂对比化疗组,OS 和 PFS 都有显著改善,分别为 12.3 个月和 10.3 个月,5.2 个月和 4.3 个月。

值得高兴的是,Atezolizumab 联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌(SCLC)已于 2020 年 2 月在国内获批,为国内小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。

在 Atezolizumab 获得 FDA 批准的一年后,阿斯利康的 Durvalumab(度伐利尤单抗),另一个抗 PD-L1 抗体药物强势入局,在 CASPIAN 试验中,Durvalumab+依托泊苷+卡铂/顺铂对比化疗组,OS 显著改善,分别为 13 和 10.3 个月。Durvalumab 还选择了 Atezolizumab 联用漏掉的顺铂方案,使得适用人群会稍有扩大。


SCLC 其他临床在研新疗法

除 PD-(L)1 抑制剂外,还有其他多种类型的抗肿瘤新药也正在改变 SCLC 的治疗格局。

Lurbinectedin 是一种海鞘素衍生物,为 RNA 聚合酶 II 的抑制剂 ,是由 PharmaMar 公司研发的肿瘤创新药,将有可能成为下一个用于 SCLC 二线治疗的新药,从在 2019ASCO 上公布的数据看,相比 Nivo 和 Pembro 单药二线治疗 ORR 约为 12-19%,Lurbinectedin 的 ORR 几乎翻倍。

目前,FDA 已经受理了 Lurbinectedin 的新药上市申请(NDA)并授予了优先审查。国内绿叶制药拥有该药物在中国开发及商业化的独家权利,包括小细胞肺癌在内的所有适应症。

Trilaciclib 是一种依赖于细胞周期蛋白的激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂,严格上来说并不是 SCLC 治疗的药物,而是意在加入标准治疗中以减少骨髓抑制不良反应。

表 1 目前处于 SCLC 临床开发的主要药物

在找寻下一个能与 PD-(L)1 抑制剂联用的双免疫疗法的路上,TIGIT 抑制剂已经成为热门,罗氏的 Tiragolumab 是目前进展最快的 TIGIT 抑制剂,目前已经开展了与 Atezolizimab 联用的 III 期试验,包括代号为 Skyscraper-01,联用于 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗,和 Skyscraper-02,联用于 ES-SCLC 一线治疗。

目前处于临床开发阶段的 TIGIT 抑制剂还有:百时美施贵宝的 BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals 公司的 OMP-313M32、基因泰克的 MTIG7192A、默沙东(MSD)旗下的 MK-7684、以及 Arcus Biosciences 的 AB154,国内药企有信达的 IBI939、百济神州的 BGB-A1217。

对于 VEGFR、FGFR、PDGFR 多靶点抑制剂,目前有 Lucitanib 处于 II 期试验,同类靶点的正大天晴的安罗替尼 2019 年 8 月获 NMPA 批准作为单药用于三线及以上 SCLC。根据公布的 II 期试验结果,与安慰剂相比,ORR 与无显著性改善,但 PFS 比安慰剂的 0.7mos,显著延长至 4.1mos,HR=0.19。

与正常的肺上皮细胞和肺癌的其他组织学亚型相比,研究发现 PARP 酶在 SCLC 中高度表达,PARP 抑制剂也已经进入 SCLC 临床开发,已经结束的 veliparib 与化疗联用作为 SCLC 一线治疗,与安慰剂相比未显示生存获益。目前发现口服的烷基化剂 Temozolomide(TMZ)可引发 SCLC 细胞 DNA 产生细胞毒性进而引起凋亡,但根据 veliparib 与 TMZ 联用与安慰剂组对比,mPFS 和 OS 均无显著改善,另一个 veliparib 与依托泊苷+顺铂联用与安慰剂组对比,mOS 显示出适度改善,分别为 10.3 和 8.9 个月。

Delta 样蛋白 3(DLL3)在 SCLC 肿瘤细胞表面上特异性高表达,应当是针对 SCLC 理想的靶标,但 DLL3-ADC 药物 Rova-T 在与拓扑替康对比用于二线 SCLC 治疗的试验中未显示生存获益,且偶联的细胞毒药物 PBD 造成 40% 的患者有 3 级以上的不良反应,进而最终被艾伯维停止开发。目前正处于一期临床的 AMG 757 是 DLL3 x CD3 双抗。


4 家国产 PD-(L)1 抑制剂同场竞争 SCLC 一线

目前在 4 家国产 PD-(L)1 抑制剂同场竞争 ES-SCLC 一线治疗,分别是君实、复宏汉霖、百济神州和恒瑞。同为 PARP 抑制剂,再鼎的 Niraparib 选择单药作为 ED-SCLC 一线治疗后维持疗法,目前无药物批准这一适应症,而氟唑帕利则选择探索与 PD-L1 抑制剂联用作为二线疗法。安罗替尼单药获批三线 SCLC 治疗后,正大天晴也在探索其 PD-L1 抑制剂+安罗替尼+化疗的「三联疗法」作为 ES-SCLC 一线治疗。

表 2 中国正在进行的 SCLC 临床试验


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