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雷尼替丁 20 多家完成 BE 试验，FDA 要求全美下架，国内会发生什么？

2020-04-03 00:00:00本文来源: Insight数据库

FDA 的一则通告让一款全球累积销售额接近 1000 亿美元老药的在美销售按下暂停键，那国内市场会发生什么变化呢？

美国 FDA 官网 4 月 1 日的消息，FDA 要求所有药企立即从下架所有雷尼替丁药物，因在雷尼替丁中发现了一种可致癌的亚硝酸胺杂质——N-亚硝基二甲胺（NDMA）。

雷尼替丁曾多次位居全球药品销售额第一的宝座，据公开数据，雷尼替丁 2017 年全球销售额达到 4.12 亿美元。自 1985 年进入中国之后，大量企业仿制该品种，加上同类药物相继入市，雷尼替丁在国内市场销售额逐渐衰退。

据 Insight数据库显示，目前国内有 743 个批准文号，有 2 个企业分别于 2019 年 1 月和 9 月通过一致性评价，分别是石药集团和瑞阳制药；有 20 家企业已经递交补充申请；有 2 家正在进行 BE 试验。

数据来源：Insight数据库

此次 FDA 发出的下架消息虽是面向美国，但国内相关企业也需要提高警惕，在他们为雷尼替丁的一致性评价耗资几百万之后（据业内估计，一款药物的一致性评价成本约为 200 万~ 1000 万之间），还没来得及大规模铺占市场，但却迎来了极大的不确定性。

药典委、药监局早已发布声明

事情是从 2019 年 9 月开始发酵的。2019 年 9 月 13 日，FDA 在官网中第一次发布了提醒医护人员/患者在雷尼替丁样品中发现了 NDMA 的声明。

2019年 12 月 9 日，国家发布了关于该品种中硝酸铵杂质的一系列规则。药典委发布了《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加 NDMA 杂质控制。

关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸铋雷尼替丁片和枸橼酸铋雷尼替丁胶囊，增订了【生产要求】即：应对生产工艺进行评估以确定形成遗传毒性杂质 N-亚硝基二甲胺等的可能性。必要时，应采用适宜的分析方法对产品进行分析，以确认 N-亚硝基二甲胺等的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或 ICH M7 指导原则的要求。

2020 年 1 月 6 日，国家药监局官网发布了公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》意见，其中提到，亚硝胺杂质令人关注，可能会导致人类癌症。尽管某些食物和饮用水含有亚硝胺，但药物中不应存在这一物质。

上述意见稿称，由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大，因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略；对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。

对于正在申报上市和已上市的药品，分别给予不同的指导：

对于申报上市的产品，申请人在研发中，应进行亚硝胺类杂质的风险评估，对明确有亚硝胺类杂质潜在风险的品种应进行充分的研究，在申报资料的相应章节提交亚硝胺类杂质的研究资料及检测结果，同时应注意用于研究的样品的批次、批量必须具有代表性以及科学依据。
对于已上市药品，药品批准文号持有者/生产厂也应主动对于亚硝胺类杂质存在的风险进行评估，若存在潜在的亚硝胺类杂质产生风险，可参照本指导原则以及其他相关指导原则的要求进行研究，根据研究结果采取相应的措施，以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的暴露。

FDA 的这一通告使得雷尼替丁中「存在潜在的亚硝胺类杂质产生风险」变得明确起来，按上述法规要求，石药集团和瑞阳制药两家已经通过一致性评价的品种，应「参照本指导原则以及其他相关指导原则的要求进行研究，根据研究结果采取相应的措施，以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的暴露。」这意味着，这两家企业在投入几百万进行一致性评价研究之后，还要再次补充亚硝酸胺杂质的研究。

缬沙坦事件：华海全球召回产品、变更工艺，后再获批

此前，华海药业缬沙坦药物中发现硝酸胺杂质后，该公司曾在全球召回产品、变更工艺，遭遇市值缩水。据华海药业 2018 年财报数据，该事件引致华海药业召回损失、存货减值损失、补偿损失等根据实际发生情况累计计提损失约超 4 亿元。

直到2020 年 3 月 26 日，华海药业发布公告称，收到国家药监局核准签发的关于缬沙坦片的《药品补充申请批件》，才重新具备在国内市场销售该药品的资格。

缬沙坦是一种血管紧张素 II 受体拮抗剂，降低血压同时不影响心脏肌肉的收缩和节律，是一种理想的降压药。起因于2018 年 7 月 8 日，华海药业对外公告，在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质，N-亚硝基二甲胺。经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，但该杂质含有基因毒性。随后，华海药业开始在美国等多个国家和地区召回缬沙坦原料药。

此事也引起监管层面对缬沙坦降压药含毒性杂质的关注。2018 年 8 月 20 日，国家药监局在官网上公示国家药典委《关于缬沙坦国家标准修订稿》，增订缬沙坦生产要求：必须对生产工艺进行评估以确定形成 NDMA 的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中 NDMA 的含量符合规定，限度不得超过千万分之三。

缬沙坦事件让监管部门开始重视药物中可能含有亚硝酸胺的危害，在缬沙坦原料药中检出 N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如 NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等，WHO、各国的监管部门分别发布了关于亚硝酸胺的规定。

国内药企的雷尼替丁究竟会作何处置目前尚是未知数。但明确的是，药品质量问题正引起越来越多监管部门重视，药品质量应是始终高挂于药企头上的达摩克利斯之剑。