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卡瑞利珠单抗引爆 PD-1 开年大战,中国高发癌种 III 期临床大 PK

2020-03-12 00:00:00本文来源: Biospace-Money


2020 年的 PD-1 抗体市场开年大战由恒瑞医药拉开,3 月 4 日,恒瑞医药的卡瑞利珠单抗二线治疗肝癌适应症获得 NMPA 上市批准,3 月 11 日 BMS 的 O 药三线治疗胃和胃食道连接部腺癌获得 NMPA 上市批准,至此,目前在中国上市的 PD-1 抗体从非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤、经典型霍奇金淋巴瘤三大适应症,开始向肝癌和胃癌扩张。

国内药企 PD-1 抗体 III 期临床加速

表 1 中国上市的 PD-1 抗体产品

从适应症人群看,目前 O 药和 K 药都在中国获批都包括了在中国和美国发病率和死亡率都最高的肺癌,而国内企业主要获批的霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤,在中国的发病率低于美国。

备注:美国肝癌数据是肝癌+肝内胆管癌 ,中国数据是肝癌
图 1 中国发病率前十的癌症与美国对比

截止 2020 年 3 月 4 日,从国内正在进行的 PD-1 抗体 III 期临床试验来看,以国内药企为主,竞争最激烈的适应症为肺癌、胃癌和食管癌、肝癌,这些都是中国高发的肿瘤类型。如果说 2018-2019 年是 PD-1 抗体的上市争夺战,那么适应症对应的市场争夺战就要在 2020 年开始了。

图 2 国内正在进行的 PD-1 抗体 III 期临床试验数量


高发病率癌症是必争之地


   肺癌竞争空前激烈

NSCLC 一线治疗竞争最为激烈, K 药单药或联合化疗的疗法在中国率先把非鳞和鳞癌一线治疗市场都拿下后,继续尝试联合仑伐替尼用于一线治疗。通过借鉴 K 药的成功经验,国内企业在一线治疗人群的市场抢夺也主要是 III 期试验速度问题。

表 2 国内正在进行肺癌 III 期的 PD-1 产品

2019 年 9 月 12 日,卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌的上市申请率先获得了 NMPA 受理;目前百济神州、信达和康方都在进行相同用药设计的 III 期试验,四家有可能先占据国产 PD-1 药物非鳞癌一线治疗第一梯队。而复宏汉霖的非鳞癌 III 期临床开始时间相对较晚,采用了与 K 药类似的联合化疗±VEGF 抑制剂。EGFR TKI 耐药后的二线治疗市场,相对于君实选择联合标准化疗,信达还加入了自家贝伐珠单抗联合。

鳞癌人群相对较小,占 NSCLC 的 25%,多数患者人群因 EGFR/ALK 基因突变阴性而只能依靠化疗,目前的鳞癌一线治疗 III 期试验中,多数国内企业均采用了与 K 药联用化疗相同的用药设计。

在相对较少的肺癌人群中,君实和复宏汉霖等都积极探索。

Durvalumab 通过与放化疗联合在不可手术的 III 期 NSCLC「另辟蹊径」,也使得这个较为「冷门」的 III 期肺癌治疗领域受到免疫治疗的关注, 君实和复宏汉霖正在进行 PD-1 抗体与化疗联用作为新辅助/新辅助治疗用于可手术 IIIA 期肺癌治疗的 III 期试验,以提高术后治愈率为目标。类似的,PD-L1 抗体 Atezolizumab 联合 EP 方案(依托泊苷+铂类化疗)在美国获批用于广泛期小细胞肺癌 (SCLC) 一线治疗获得成功后,改变了近 30 年来 SCLC 唯一一线标准治疗的格局,君实、复宏汉霖和百济神州也开展了 PD-1 抗体联合 EP 方案用于广泛期 SCLC 的试验。

  卡瑞利珠单抗食管鳞癌已报产

PD-1 抗体用于晚期食管鳞癌二线治疗在 2019 年获得不少突破。2019 年 7 月 31 日,K 药获得 FDA 批准,单药二线治疗肿瘤表达 PD-L1CPS≥10 的、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者(ESCC)。在 2 个月后的 2019 年 9 月 12 日,NMPA 受理了卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌的上市申请。

表 3 国内正在进行胃、食管癌 III 期的 PD-1 产品

管癌的东西方病理类型存在差异,与欧美食管腺癌为主不同,我国 90% 以上为食管鳞癌。目前有 5 家国内药企均进行了与 K 药类似的,PD-1 抗体与化疗联用作为一线治疗晚期食管鳞癌的试验,在选择联用的一线化疗药物稍有不同,而 O 药选择与化疗联用或 Ipilimumab 联用。

PD-1 抗体在胃癌领域遭遇的挫折相对较多,K 药和 O 药在海外已获批用于不可切除或复发转移性胃癌病人的三线治疗,但 K 药一线和二线治疗 PD-L1 表达阳性胃癌的临床试验相比于化疗都没有获得显著性的优势。

国内药企中胃癌一线俩发进展最快国内企业有百济神州,选择与卡培他滨+奥沙利铂或顺铂+氟尿嘧啶联用,信达生物的 III 期方案与百济神州类似,但增加了评估 PD-L1 人群的有效性也作为其主要终点之一,而恒瑞则是采用 SHR-1210 联合卡培他滨和奥沙利铂序贯 SHR-1210 联合甲磺酸阿帕替尼的用药方案。

   中国首个肝细胞癌免疫疗法已诞生

肝细胞癌 (HCC) 是最常见(85%)的原发性肝癌,中国的肝癌占全世界新发病例的 50%,70% 以上的 HCC 在初诊时即为中晚期,且与欧美不同的是,中国肝癌患者中 82% 的患有乙肝。

3 月 4 日,恒瑞卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)正式获得药监局批准,用于晚期二线肝癌的治疗,国内肝癌迎来免疫新疗法。与 O 药和 K 药作为单药作为晚期肝细胞癌二线单臂试验结果比较,卡瑞利珠单抗疗效相似,且试验中纳入患者有 83% 为 HBV 感染,证明了在中国人群的有效性。

表 4 国内外 PD-1 抗体获批 HCC 二线治疗试验结果相比

肝癌药物治疗市场在近两年来获得不少突破,随着仑伐替尼成为继索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线治疗后的另一个选择,接着「王炸组合」仑伐替尼+K 药在 KEYNOTE-524 公布的 ORR 高达 44.8%,OS 达到了史无前例的 20.4 个月的数据,PD-1 联合 VEGFR 抑制剂是各家公司攻下肝细胞癌一线疗法的首选,恒瑞还选择了与含奥沙利铂化疗方案 FOLFOX4 联合。

对于根治性肝癌术辅助治疗方案,目前尚无公认疗法,除了经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗以外,化疗、索拉非尼、PD-1 抗体也开始走进局部晚期辅助治疗时代。

表 5 国内正在进行肝细胞癌 III 期的 PD-1 产品

目前,恒瑞在肺癌、胃食管癌和肝癌中全面领先,百济神州、信达和君实生物紧随。


找到差异化竞争市场

作为创新药要获得足够的竞争力,如果在临床速度上已不占什么优势了,就必须在目标市场上寻找差异化。百济神州在尿路上皮癌进度领先,神州细胞在头颈癌进度领先,君实生物也选择继续向黑色素瘤一线治疗前进,2019 年特瑞普利单抗上市 10 个月大卖 7.7 亿人民币。

除了跟随 K 药和 O 药的脚步,在已证明 PD-1 抗体疗效的适应症探索,还有找寻具有「中国特色」的肿瘤免疫治疗方案。80% 以上的鼻咽癌都发生在我国的南方省份,国内 4 家企业瞄准这一跨国药企 PD-1 抗体在此均无布局的瘤种,正在开展 PD-1 抗体联合吉西他滨+顺铂用于晚期鼻咽癌一线治疗的 III 期试验。

表 6 国内药企 PD-1 抗体 III 期临床其他适应症

最后将国内企业 PD-1 抗体药物适应症扩展与 K 药做一个对比,作为 PD-1 抗体药物开发的先驱,K 药从 2014 年最早获得黑色素瘤适应症以来,在超过 10 个癌种中取得适应症的批准。参考相关的临床开发进度,预计未来 1 年到 2 年内,K 药将在前列腺癌、卵巢癌等适应症继续取得突破。从发病率最高的黑色素瘤和 NSCLC 开始开发,这背后除了与肿瘤表达 PD-L1 机制相关,还体现了跨国药企研发基础、临床研究、肿瘤产品线布局和外部合作的能力,使得 K 药可以先将大癌种市场攻破,现在也在进行更多联用的探索。


而国内药企的 PD-1 抗体都以小癌种首先上市,人群小,临床试验速度更快和成功率更高,随后再以高达癌种抢夺市场份额。对于国内开发 PD-1 抗体的小型创新型药企来说,尽快商业化盈利来获得现金维持公司产品开发和发展。从目前还未上市的 PD-1 抗体临床进展看,找到未满足的临床需求,治疗差异化竞争更为重要。


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